褚超：盐敏感性高血压新认识

明醫 2019-12-13

展开全文

流行病学调查研究显示，我国高血压人数继续呈逐年上升趋势。盐是高血压形成的重要因素之一。盐敏感性高血压患者约占我国成年人高血压总人数的60%。既往研究发现盐敏感性高血压可通过肾脏、大脑中枢神经系统（CNS）、内皮细胞以及皮肤第三间隙引发。越来越多的研究表明肾素-血管紧张素系统（RAS）也在盐敏感性高血压的发生和发展过程中发挥了重要作用。在今年举行的2019年中国高血压年会暨第21届国际高血压及相关疾病学术研讨会上，来自西安交通大学第一附属医院的褚超教授围绕“盐敏感性高血压新认识”进行了详细阐述。

盐敏感性与高血压的关系

盐敏感性（Salt Sensitivity, SS）是存在于部分个体中的一种血压对盐的个体易感性。SS高血压是指相对高盐摄入所引起的血压升高。SS受多种因素的影响。包括年龄、性别、种族、遗传、体质量指数、饮食习惯以及相关合并症（HTN、DM、CKD、MS）等。人群流行病学调查研究显示，我国成年人高血压患者中约有60%为SS高血压（儿童为37%）。在合并高血压家族史阳性的患者中，成年人的SS高血压患者比例为65%（儿童为45%）。

大量随访研究表明，正常血压人群中的盐敏感者其高血压发生率明显大于盐不敏感者，且其心血管事件发生率及死亡率也显著升高。美国高血压学会（ASH）在“2005年高血压新定义”中，也将SS列为高血压早期靶器官损伤的标志。

以往围绕SS高血压的发病机制形成了多种学说。其中包括肾脏钠钾代谢异常和肾脏损伤学说、CNS学说、内皮功能紊乱学说以及皮肤第三间隙调控功能紊乱学说。越来越多的研究表明RAS系统也在SS高血压的发生和发展过程中发挥了重要作用。

RAS系统

RAS系统是调节和维持机体血压、水以及电解质平衡过程中非常重要的系统。RAS系统主要包括血管紧张素原（Angiotensinogen, AGT）、血管紧张素转化酶、血管紧张素I（AngI）和血管紧张素II（AngII），通过AngII的受体1和受体2在血管张力和水钠排泄过程中发挥着重要作用。除了这些全身性的RAS系统外（即循环RAS），在机体的心脑血管等组织中也存在着独立的RAS系统，它们通过旁分泌和自分泌的形式对各组织进行调节。

动物实验发现：Dahl SS大鼠和自发性高血压大鼠（spontaneously hypertensive rats, SHR）在高盐负荷下均存在RAS紊乱，主要表现为AGT和AngII的异常过高表达。人群研究也揭示部分盐敏感者同样存在着RAS紊乱（即非调节型盐敏感高血压），钠的摄入在这类高血压患者中既不调节肾上腺，也不调节肾血管对AngII的反应。此外，遗传学研究也表明与RAS系统直接或间接相关基因的遗传变异和血压的钠钾反应性存在关联。进一步证实了RAS系统参与了SS高血压的发生。（图1）

图1. 肾素-血管紧张素系统（RAS）

RAS系统与高血压的关系

肾脏是全身性RAS系统的直接作用器官，肾组织中的RAS系统也在SS高血压中发挥了重要作用。动物实验表明，饲以高盐的Dahl SS大鼠，其肾内AGT和AngII、尿液AGT排泄量均显著增加，且肾脏AngII浓度与Dahl SS 大鼠SBP显著正相关。就机制而言，高盐可刺激肾组织中的AGT水平增加，进一步导致肾组织中的AngII含量增加，AngII通过作用于肾小管上皮细胞Na 转运通道导致机体钠水潴留，最终引发高血压。同时，增加的肾组织AngII可通过刺激肾脏近端小管AGT的转录和翻译，通过一个正反馈发挥作用。此外，高盐还可导致ROS的产生，其可进一步刺激肾组织中AGT的生成，进而引起血压的升高。

脑组织中的RAS系统也在SS高血压中发挥了重要作用。动物研究发现，通过脑室注射（ICV）高渗盐水/醛固酮、内源性AngII可刺激下丘脑前区RAS组分释放增加，其进一步通过精氨酸-加压素依赖性途径，增加SNS兴奋性以及对SNS的抑制减弱，最终引起高血压的发生。而通过ICV注射RAS系统拮抗剂ACEI/ARB/MR/ENaC可抵消上述作用。

动物研究还发现SHR大鼠血管平滑肌细胞（Vascular Smooth Muscle Cell, VSMC）中的AngII含量显著高于Wistar大鼠。给予SHR大鼠高盐干预后可引起其血管局部AngII生成增加，其进一步分别通过诱导内皮细胞释放ET-1、前列腺素，抑制EDHF释放，刺激NADPH氧化酶及ROS的生成，最终引发高血压。此外，给SHR大鼠进行高盐干预还可导致其血管对AngII的反应性增强。

因此，高盐摄入不仅可直接通过血压升高导致心脑肾等靶器官的损伤，还可通过RAS系统独立于血压之外直接导致各器官的损伤，例如心肌肥大、肾脏疾病等。

RAS拮抗剂与SS高血压治疗

动物实验已证实，高盐饮食可增加组织中的AngII水平，激活组织中的RAS系统，导致心肌、肾脏等组织损害加重。ARB类药物可阻断RAS信号通路，具有显著的心血管、肾脏保护作用。此外，SS最主要原因是体内钠潴留，减少钠的摄入（即限盐）和增加钠的排出（补钾）是有效减少钠潴留的方法。利尿剂具有较强排钠作用，在SS高血压患者的治疗过程中，除饮食控制外还可应用此类药物。

总结

RAS在遗传性高血压（例如SHR或EH病人）的发病机制中占据重要地位。高盐摄入可激活RAS系统，因而其与盐敏感高血压发生关系密切。RAS可引起组织结构改变，导致相应的靶器官损害（例如心脏肥大和纤维化）。通过ACEI或ARB降低RAS的活性是高血压治疗的一项重要策略，尤其是在SS高血压患者的治疗过程中。仍需积极限盐，以改善ACEI/ARB的降压效果。同时结合利尿剂药物的使用，会有更好的降压效果。