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许传露， 应豪 上海市第一妇婴保健院 HBV感染是全球性的公共卫生问题。据估计全世界有2.48亿HBV携带者，其中每年约有60万人死于HBV相关的肝病。许多国家都实施了有效的疫苗接种计划，已使新发乙型肝炎感染的发病率明显下降，但HBV感染仍然是发生并发症和死亡的重要原因。妊娠期HBsAg阳性是最常见的妊娠合并疾病之一，特别是在高流行地区，中国内陆妊娠期间HBsAg阳性率为7.6%，香港为10%，非洲7%以上。除了已知的母婴垂直传播风险外，孕妇HBV携带者的状态可能会导致其他严重的不良妊娠结局，如妊娠期糖尿病（GDM）、早产、流产、产前或产后出血风险增加，但不同研究的结果不一致。虽然HBV感染被认为是一种慢性炎症状态，可导致急性肝炎发作和肝炎相关并发症，但对HBV感染孕妇造成不良妊娠结局的生理学机制尚不完全了解。 GDM是常见妊娠并发症，如果血糖控制不佳对孕产妇和胎儿均会造成不良影响，且产后继发成2型糖尿病及代谢综合征的风险较正常产妇高。自2008年以来，国际糖尿病妊娠研究组修订了GDM的诊断标准，孕妇空腹口服75 g葡萄糖进行葡萄糖耐量试验，超过单个参考值即诊断为GDM。由于标准的改变，GDM的发病率从2%~6%上升到20%。HBV感染可损伤肝细胞，肝功能受损常造成糖代谢异常，继发GDM风险可能增加。妊娠期HBV感染和妊娠共同作用，影响肝功能和血糖水平，使病情更为复杂，不容忽视。 1 慢性HBV感染与GDM的关系 HBV感染与GDM之间的关系还没有很好的建立，HBV为嗜肝病毒，而肝脏在葡萄糖代谢中起着关键作用， HBV感染者可能会对血糖稳态和胰岛素抵抗产生影响。一些研究调查了妊娠期HBsAg阳性与GDM之间的关系，然而，这些发现是相互矛盾的。2007年Lao等在香港人群中开展回顾性研究并首次提出HBsAg携带是GDM的高危因素，风险增加3倍，2016年Lao等通过对204例HBsAg阳性人群前瞻性研究近一步证实：在校正高龄(＞35岁)、超重（BMI＞25 kg/m^2）和经产妇相关混淆因素后，HBV携带是GDM发生的独立危险因素［校正风险比(aOR）=1.771, 95%可信区间（95% CI）：1.009~3.107］。然而，一些其他研究在亚洲和美国人群中并没有发现孕期HBV感染与GDM之间的显著相关性。这些研究中方法学的不严谨（例如，某些研究中对混杂因素缺乏调整，其他一些研究中样本量不足）可能部分解释了结果的不一致性，临床特征的多样性（如患者种族）也可能是造成结果不一致的部分原因。为了解决这一重要的临床问题，Tan等在2018年进行了一项荟萃分析，以阐明妊娠期HBsAg阳性是否与GDM风险增加有关，还探讨了方法学上的差异和临床上的差异是否可以解释这些发现的异质性。在对23个队列研究的荟萃分析中，发现妊娠期HBsAg阳性的孕妇发生GDM的风险更高（aOR=1.47, 95%CI:1.22~1.76, I^2=62%），而且在不同的地理区域和研究人群中的发现是一致的。虽然研究证实HBV感染与GDM之间存在相关性，但其潜在机制尚不清楚。 2 慢性HBV感染导致GDM的潜在机制 2.1 肝功能异常影响葡萄糖的摄取和利用 对于慢性HBV感染孕妇，虽无临床表现，但大部分患者都存在不同程度的肝损伤。对于慢性HBV感染孕妇，妊娠期可能会出现肝炎活动导致的轻、重度肝功能异常甚至肝衰竭，因此对于合并HBV感染的GDM孕妇，若肝细胞内的HBV病毒复制活跃，则容易引起病毒性肝炎导致肝细胞坏死，从而损害肝功能，肝功能异常影响葡萄糖的摄取和利用，最终导致GDM。 2.2 胰腺组织损伤造成胰岛素分泌不足 组织胚胎学研究提示肝脏和胰腺有着相似的胚胎起源和组织结构，HBV可通过自身免疫反应致使胰腺组织损伤或者直接侵犯胰腺组织，导致胰腺功能减退，使胰岛素分泌相对或绝对不足。部分研究结果显示慢性HBV感染不增加GDM的发生率，考虑可能与HBV复制水平低，对胰腺组织破坏较轻或尚未破坏有关。 2.3 全身炎症反应造成妊娠期胰岛素抵抗增强 GDM的病理起源与胰岛素抵抗有关，研究显示慢性HBV感染者存在胰岛素抵抗。HBV感染者中胰岛素抵抗作用机制目前尚不清楚。HBV基因编码四种蛋白：聚合酶、表面抗原、核心抗原和HBx蛋白，HBx蛋白可能引起肝脏脂肪变性、炎症反应和HBV相关疾病。既往研究提出肝脏脂肪变性和全身炎症反应与胰岛素抵抗相关，HBx蛋白能够造成肝脏脂肪变性和炎症反应，诱导脂肪堆积相关的炎性细胞因子TNFα、IL-6和IL-1β的活化，因此慢性HBV感染可能和胰岛素信号通路受损造成胰岛素抵抗相关。在GDM孕妇体内中发现TNFα及其可溶性受体升高，同时在慢性HBV感染者中TNF和其可溶性受体水平也增加。因此，慢性HBV感染引起的额外全身炎症反应可能是造成GDM的主要原因。 2.4 过量的铁储备导致GDM的发生 血清铁蛋白能够反映体内铁储存量，是判断体内铁缺乏及超负荷的有效指标。近年来，关于高血清铁蛋白增加GDM发病率的研究较多，在Lao等的研究中，以HBsAg阴性的非糖尿病人群血清铁蛋白浓度的75%作为高铁蛋白的阈值，发现HBsAg阳性孕妇高血清铁蛋白的比例显著高于阴性者（38.6% vs 24.3%，P＜0.01）。由此推测HBV感染者体内过量的铁储备可能是导致GDM发生的主要原因之一。妊娠期微量元素的补充，特别是铁元素的补充是否会导致机体氧化应激损伤，从而导致GDM发病率上升这一问题需要进一步加强研究和引起临床医生的重视。 3 HBV感染对GDM母婴结局的影响 目前慢性HBV感染合并GDM孕妇妊娠并发症及所分娩新生儿结局和并发症等鲜有报道，血糖控制良好的GDM合并肝功能正常的HBV感染者对妊娠并发症影响较小，少数研究显示，HBV感染合并GDM的各种妊娠并发症发生率明显高于对照组，考虑主要与GDM血糖控制不佳或肝功能异常相关。对于正常生理妊娠，孕妇因妊娠期代谢需求升高，肝脏负荷增强，少部分患者在孕晚期和分娩后有轻度肝损伤，HBV感染合并GDM时， HBV活动对肝脏造成损伤，引发肝脏合成和代谢功能异常，造成肝脏功能障碍，引起各种孕期并发症，在孕期和产后如发生慢性乙行肝炎活动易发展为重症肝炎甚至肝衰竭，严重者甚至并发多脏器衰竭，危及孕产妇生命。一般而言，随着年龄增长，慢性HBV感染者病情进展，反复肝细胞损伤，肝功能异常造成肝脏受损逐渐加重，多数慢性乙型肝炎孕妇HBV DNA载量高，肝损伤严重，因而更容易出现胰岛素抵抗和糖代谢异常，GDM发病率增加且血糖难以控制。如果血糖控制不良，对母胎均有极大影响，包括巨大儿、羊水过多、胎儿宫内生长受限、妊娠期高血压（PIH）、产后出血、胎膜早破、早产等的发生率将明显增加。GDM和HBV感染均会诱发肝功能异常，而肝功能异常也可影响血糖代谢，两种因素互为因果，可能导致严重孕期和产后并发症。 PIH是孕期常见并发症，近年研究表明GDM患者PIH的发病率明显增加，约是未合并GDM者的2~3倍，可能主要与胰岛素抵抗和高胰岛素血症使肾脏钠重吸收增强，细胞外容量增加有关。有研究报道，醛固酮的升高与高血压具有密切相关性，当HBV复制活跃时肝损伤严重，致使肝脏抑制醛固酮能力显著，可能导致PIH的发生率上升；其次，HBV感染可引起促炎作用，增加血管内皮细胞损伤，继发PIH疾病。因此，对于HBV感染合并GDM的患者PIH的发生率显著增加；GDM患者羊水过多的发生率较非糖尿病孕妇多10倍，且巨大儿发生率明显增高，因此，GDM患者产后宫缩乏力和软产道裂伤造成产后出血的发生率大大增加，如合并慢性HBV感染，肝功能异常可导致凝血因子合成减少、血小板数量与质量变化，部分患者还存在不同程度纤溶亢进，这些因素都会进一步增加HBV感染的GDM孕妇产后出血的风险；早产是导致围产儿死亡以及新生儿严重并发症的最常见原因，GDM孕妇因胎儿宫内生长受限、PIH等原因造成医源性早产的发生率高于非GDM孕妇。一项纳入22个观察性研究包括6 141 146例孕妇（3个前瞻性队列研究：1 116 799例孕妇；15个回顾性队列研究：5 022 513例孕妇；4个病例对照研究：1834例孕妇）的Meta分析得出结论：与无HBV感染者相比，慢性HBV感染孕妇早产的风险增加16%，HBsAg和HBeAg均为阳性孕妇发生早产的风险增加21%。关于HBV增加早产风险的原因可能与以下几个方面因素有关：孕妇感染HBV后，妊娠期炎症反应增强，尤其是病毒复制活跃的孕妇，体内促炎性细胞因子的表达异常升高，如IL-2、IL-6、IL-10、TNFα等，导致早产和胎膜早破的风险增高；并且HBV在体内不断的复制可能导致母体补体系统的激活，破坏母胎界面的免疫耐受性，从而出现母体对胎儿的免疫攻击，增加发生早产的风险；另外，如果合并慢性乙型肝炎活动肝功能异常，肝脏灭活雌激素障碍，体内雌激素积累，易出现子宫平滑肌收缩，增加早产发生率。因此，对于合并HBV感染的GDM患者应该给予高度的关注，积极预防早产的发生，降低围产儿死亡率和新生儿并发症。另外，慢性HBV感染者如病毒复制活跃，肝功能异常，影响胆汁排泄，易出现胆汁淤积，妊娠期肝内胆汁淤积症发生率增加， 胆汁沉积胎盘绒毛间隙， 可引起胎盘血循环下降，胎儿宫内血氧供给降低， 进一步增加GDM患者胎儿生长受限、新生儿窒息、死胎、胎儿宫内窘迫的发生率。这些并发症发生率取决于患者的病毒载量、肝功能异常情况和妊娠期血糖控制情况，医务人员需加强妊娠期母胎的监管，定期产检，监测肝功能和HBV DNA，必要时需抗病毒治疗来减少母胎并发症，保障母婴安全。 4 “全面二孩”政策实施后HBV感染妇女挑战 1992年我国卫生部将乙型肝炎疫苗纳入计划免疫管理，对所有新生儿接种乙型肝炎疫苗，目前我国20岁以上的成年人中慢性HBV感染率仍然较高，在这些人群中有相当一部分是孕龄期妇女，随着国家“全面二孩”政策的全面开放和实施，高龄孕妇比例增加，同时二胎孕妇当中的HBV感染率非常高。2016年发表的一项基于全国人口的横断面调查，在全国292个区县共纳入771 567例20~49岁农村女性（6个月内有怀孕计划），收集767 173份问卷调查和764 460例血液样本，孕龄期妇女HBV感染率为5.76%，较2006年全国的流行病学调查结果6.73%有所下降，但目前的孕龄期妇女HBV感染率仍较高，不容忽视，20~29岁HBsAg阳性率5.64%，30~39岁HBsAg阳性率6.14%。对于慢性HBV感染妇女再生育，因感染时间长，肝功能异常发生率和肝功能异常程度增加，易并发重症肝炎、肝硬化，甚至肝癌等并发症，孕期进行保肝和抗病毒治疗的比例也较“全面二孩”前的增多。所有慢性HBV感染孕龄妇女需要在孕前通过血清学检查和超声检查充分评估病毒活动情况和肝损伤情况，孕期加强肝功能指标监测，及时发现问题并积极治疗，由妇产科及肝病科医生共同做出诊疗建议，保障孕产妇安全。 慢性HBV感染妊娠属高危妊娠，再生育时面临疤痕子宫破裂、胎盘黏连、胎盘植入、产后出血等更多复杂的临床问题，“全面二孩”后的再生育孕妇高龄且伴有肥胖的发生比例较高，其妊娠期糖尿病发生率高达14.63％，对这部分人群要做好血糖的管理，控制血糖平稳及孕期体质量合理增长，减少对母婴健康的危害。 5 小结与展望 我国属于慢性HBV感染中流行地区，加强慢性HBV感染合并GDM孕妇的孕期监督和管理，监测并维持其肝功能基本正常，控制血糖在正常范围内，有助于减少不良妊娠结局，对于病情严重控制不佳者需适时终止妊娠。“全面二孩”政策实施后HBV感染妇女给临床医师带来巨大的挑战，如何加强慢性HBV感染妊娠期母体和新生儿的监控，减少母婴各类并发症仍是医务工作者努力的目标。 |
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