|
HBV感染是危害人类健康的最严重的世界性健康问题之一，虽然预防性疫苗的普遍使用极大降低了新发感染的发生率，但是已经感染的患者进展为肝硬化或肝癌的发生率和死亡率依然居高不下，并且目前还无有效的干预手段。因此，探索HBV病毒造成持续慢性感染的免疫学机制显得尤为重要。目前关于HBV导致的慢性持续感染的免疫机制研究仍然不够明确，主要集中在HBV慢性感染中NK细胞抗病毒能力的缺陷和病毒特异性T细胞反应下降方面。近期研究表明HBV慢性感染中NK细胞和单核细胞表现出相应的抑制表型。但是，HBV调控NK细胞与单核细胞间相互作用的机制还没有研究报道。 本研究首先使用流式细胞术分析了来自慢性HBV感染患者和健康对照者外周血中单核细胞和NK细胞的表型，通过qRT-PCR，ELISA实验对比NK细胞和单核细胞在相同体外刺激条件下相关基因表达水平和细胞因子分泌差异情况。通过体外单核细胞与NK细胞共培养实验以及抗体阻断实验来证明细胞间相互作用的分子机制。最后，将诱导的调节性NK细胞与自体T细胞共培养观察调节性NK细胞对乙肝特异性T细胞的作用。此项研究结果显示：与健康人相比，在慢性HBV感染患者中，单核细胞表达较高水平的PD-L1，HLA-E，IL-10和TGF-β，NK细胞表达较高水平的PD-1，CD94和IL-10。HBV病毒通过乙肝表面抗原（HBsAg）诱导外周血单核细胞高表达PD-L1和HLA-E分子，通过与NK细胞表面PD-1和CD94分子相互作用，诱导NK细胞分化为具有免疫调节作用的NK-reg细胞亚群。NK-reg细胞分泌IL-10从而抑制HBV特异性T细胞的增殖和IFN-γ的分泌，从而造成慢性HBV感染的持续和进展。 此项研究揭示了在HBV感染中免疫抑制级联效应, 其中HBV诱导抑制性单核细胞、启动调节性NK细胞的分化、进而导致T细胞抑制。不仅让我们重新认识了NK细胞在HBV慢性感染中的作用，也为临床上靶向NK细胞的乙型肝炎免疫治疗提供了新的干预靶点。 涂正坤（本刊编委）：吉林大学第一医院特聘教授, 吉林大学肝病研究所副所长。主要从事感染和肝脏免疫相关的研究，研究方向为天然免疫和免疫耐受。1997年毕业于同济医科大学免疫学专业。2000-2001年在法国国家健康和医学研究院免疫所 (INSERM U25)作博士后，2001-2004年在美国佛罗里达大学医学院内科系肝脏中心从事博士后研究，2004-2012年在美国罗切斯特大学医学中心外科系器官移植中心任讲师，2012年11月全职回国工作。在J Exp Med, Gastroenterology, Gut, Hepatology, Front Immunol, Cell Mol Immunol等高影响力的国际期刊发表SCI学术论文24篇，影响因子150多分，被引频次1000多次。国家自然科学基金评审专家，多家国际和国内期刊编委和审稿人。 近15年来长期从事肝脏免疫学和病毒性肝炎相关的研究工作。1997年毕业于同济医科大学免疫学专业。2000-2001年在法国国家健康和医学研究院免疫所 (INSERM U25)和Necker儿童医院作博士后培训，主要从事HLA四聚体构建工作。2001-2004年在美国佛罗里达大学医学院内科系肝脏中心博士后研究，从事HCV免疫发病机制的研究。2004-2012年在美国罗切斯特大学医学中心外科系器官移植中心作为讲师，继续从事肝脏免疫和耐受以及HCV免疫发病机制的研究。2012年7月作为特聘教授正式入职吉林大学白求恩第一医院转化医学研究院，成为吉林大学全职入编教授，担任吉林大学肝病研究所副所长。在J Exp Med, Gastroenterology, Gut, Hepatology, Front immunol, cell mol immunol等国际期刊发表SCI学术论文24篇，影响因子150多分，被引频次1000多次。 自2012年全职回国工作以来，以吉林大学白求恩第一医院为第一作者单位已发表SCI论文15篇，其中通讯作者9篇；作为课题负责人承担的国家自然科学基金面上项目两项（在研）；作为课题负责人承担吉林大学白求恩医学科研支持计划项目一项（已结题）；作为子课题任务组负责人承担“十二五”国家科技重大专项一项（已结题）；作为主要科研骨干参加“十二五”国家科技重大专项一项（已结题）；主要参与完成的“病毒性肝炎免疫损伤特点及抗病毒治疗对其影响”项目获得2014年中华医学科技奖二等奖；主要参与完成的“病毒性肝炎的免疫致病机制相关研究”项目获得2016年吉林省自然科学奖一等奖。 |
|
|
