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肝内胆汁淤积是临床上常见的肝损伤的表现形式，其病因较为复杂，所涉及的疾病种类广泛。其发病与肝细胞及毛细胆管细胞损害、胆汁酸转运障碍、胆汁流动异常等机制相关。肝内胆汁淤积的治疗方法以药物治疗为主，现主要的药物包括熊去氧胆酸、奥贝胆酸、腺苷蛋氨酸以及中药制剂等。现就肝内胆汁淤积的发病机制和治疗进展作一评述。 肝内胆汁淤积机制 胆汁酸的转运主要由Na+-牛磺胆酸共转运肽（Na+-taurocholate cotransporting polypeptide，NTCP）介导。进入小肠后，约95%的胆汁酸可通过Na+依赖胆汁酸转运蛋白被重吸收，其中80%则可通过NTCP被摄入肝细胞内并再次分泌到胆汁中，形成胆汁酸的肠肝循环。胆汁淤积时，NTCP的转录和翻译水平均下降，减少了对胆汁酸的摄取，同时促进了胆道系统对胆汁酸的排泄，以减轻胆汁淤积。在急性炎症诱导的胆汁淤积中，也可观察到NTCP表达的下降。在早期的PBC及PSC中，NTCP的改变并不明显；但是在疾病的后期，门静脉周围区域可观察到NTCP表达的下调。胆汁淤积时，NTCP表达水平的代偿性变化有助于限制毒性胆汁成分在肝细胞内的聚集，并促进胆汁排泄，从而减少毒性胆盐诱导的肝细胞和胆管细胞的损伤。 毛细胆管机制包括毛细胆管膜机制和毛细胆管内微胶粒形成机制。毛细胆管转运是胆汁分泌的限速步骤。参与胆汁酸转运的蛋白包括：ABC（ATP-binding cassette）转运蛋白、胆盐输出泵（bile salt export pump，BSEP）、多耐药相关蛋白（multidrug resistance-associated protein，MRP）2等，它们均位于毛细胆管膜上。当持续性胆汁淤积时，MRP2以及其他MRP亚型的表达上调。BSEP在初期可表现为表达下调，而到疾病后期表达可部分恢复，BSEP表达的变化可能与核激素受体（nuclear hormone receptor，NHR）机制对BSEP的调节有关。此外，ABC转运蛋白也是肝细胞性胆汁淤积的重要因素。 在生理情况下，胆汁磷酸化形成微胶粒可减轻胆汁的毒性反应。胆汁磷酸化障碍在遗传性多药耐药蛋白（MDR）3缺陷的进展性家族性肝内胆汁淤积、肝移植后的胆汁淤积等较为少见的肝内胆汁淤积性疾病的发病中占有主导地位。 NHR是一组配体激活的转录因子家族，参与胆汁酸转运和代谢的NHR包括：法尼醇X受体（farnesoid X receptor，FXR）、孕烷X受体（pregnane X receptor，PXR）以及组成型雄烷受体（constitutive androstane receptor，CAR）等。FXR为胆酸感受器，通过调节参与胆酸转运和代谢的基因抑制胆酸的生物合成，促进胆汁酸从肝肠中的清除。FXR敲除小鼠血清的胆汁酸水平较对照组明显增高。但是，FXR敲除后对胆汁湖的影响却有所争论。因此，仍需进行深入的研究来明确FXR在胆汁淤积中的作用机制。PXR能被胆汁酸激活，参与对胆汁酸转运的调控。对PXR敲除小鼠进行石胆酸注射后，发现其肝细胞坏死和胆汁淤积的范围明显扩大，这也表明PXR在胆汁酸代谢和转运中有重要作用。CAR对胆汁酸的转运起保护性作用，主要参与调节肝MRP2和MRP3的表达。CAR的活化可提高对胆红素的清除。目前广泛应用于治疗黄疸的中药茵陈，即通过激活CAR，促进胆汁酸和胆红素分泌和代谢。 胆汁是由水、离子、盐和大分子组成的混合物，其中，水在胆汁的组成中至少占95%。胆汁的流动主要取决于毛细胆管水平所产生的水量，而水转运功能的丧失可能是胆汁流动减少的一个关键因素。研究显示AQPs在胆汁流动中发挥了重要作用。AQPs是一类膜通道蛋白家族，其有利于渗透压驱动的水转运。在肾脏近端小管、唾液腺、汗腺、气道黏膜下腺体均有AQPs的表达，其功能主要与渗透压驱动的水转运有关。研究发现，AQP8高表达于肝细胞的毛细胆管区域，而该区域也是活性液体分泌的位点，其功能与跨膜转运水分子进入毛细胆管有关。此外，在胆汁淤积的小鼠模型中也可以观察到AQP8功能性表达的下调，同时，AQP8敲除的小鼠模型中也同样观察到了胆汁分泌量的减少以及胆盐成分的增加。因此，AQP8介导的毛细胆管水通透性减弱是胆汁分泌及流动障碍的重要因素。但是，在AQP8功能性表达下调的情况下，是何种机制导致了胆盐成分的增加，即毛细胆管水通透性的改变与胆盐成分的改变，二者之间到底存在何种关系，AQPs在胆汁淤积中扮演何种角色仍然值得进一步研究与探索。 肝内胆汁淤积的诊断思路 当肝功能检查发现ALP水平高于正常值上限的1.5倍，GGT水平高于正常值上限的3倍，且除外梗阻性黄疸因素时，则需考虑肝内胆汁淤积。根据其病因，肝内胆汁淤积可分为肝细胞性胆汁淤积、胆管性胆汁淤积以及混合性胆汁淤积。肝细胞性胆汁淤积包括各种病毒性肝炎、酒精或非酒精性脂肪性肝病、药物或肠外营养介导的胆汁淤积、遗传因素相关的肝内胆汁淤积、妊娠期肝内胆汁淤积、肝硬化等，胆管性胆汁淤积则包括PBC、PSC、IgG4相关性胆管炎、特发性成人肝内胆管缺失症、胆管板畸形、囊性纤维化、继发性硬化性胆管炎、移植物抗宿主病等。 详细的病史问诊及体格检查仍是发现肝内胆汁淤积疾病病因、诊断疾病的基础。此类患者肝功能检查常有ALP水平的升高，因此，在诊断的过程中也需排除非肝脏疾病导致的ALP升高。鉴别肝内因素和肝外因素是诊断肝内胆汁淤积的关键，肝外因素引起的胆汁淤积的影像学检查可发现胆管扩张的征象。对于有胆管扩张征象者，可结合核磁共振胰胆管成像、超声内镜以及经内镜逆行胰胆管造影进行诊断。而对于影像学检查无胆管扩张征象者，需进一步完善肝炎病毒标志物、自身抗体、抗线粒体抗体（anti-mitochondrial antibody, AMA）等检查。对于未能解释的肝内胆汁淤积或AMA阴性者，应考虑肝活组织检查。 肝内胆汁淤积的治疗进展 1 熊去氧胆酸 胆汁酸是胆汁的主要成分，胆汁包括初级胆汁酸(即胆酸、鹅去氧胆酸)和次级胆酸(即脱氧胆酸和石胆酸)。UDCA，即3α,7β-二羟基-5β-胆甾烷-24-酸，为鹅去氧胆酸的7-β表异构物，是正常胆汁酸中的一个较小的成分，其所占的比例＜5%。研究显示，服用UDCA能增加胆汁流和分泌入胆汁的胆汁酸，并能逆转毒性胆汁酸导致的血清TBil和总胆汁酸的上升。UDCA治疗肝内胆汁淤积的作用机制包括：(1)胆汁转运作用。UDCA可促进胆汁分泌胆汁酸和其他有机离子，阻止疏水性胆汁酸诱导胆汁淤积；并通过上调BSEP和MRP2的表达，促进胆汁酸的转运；UDCA还可诱导钙离子敏感性蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）异构体移位至肝细胞膜，促进肝胆管囊泡摄粒作用，激活PKC，经PKC依赖的信号转导途径增加胆汁酸的分泌。(2)保护胆管细胞，抗胆汁酸细胞毒性。UDCA可使胆汁亲水性增加，细胞毒性降低。也能改变胆汁酸转运蛋白的表达，抑制胆管细胞增殖和分泌。(3)抗胆汁酸诱导的凋亡，抗氧化应激反应。UDCA可通过减少线粒体去极化，抑制细胞色素C的释放和casepase的激活，阻止去氧胆酸、乙醇、转化生长因子β、Fas配体等诱导的凋亡；同时，UDCA还可通过激活表皮生长因子受体促进细胞内的促分裂原活化蛋白激酶途径激活，阻止线粒体功能失调，抑制凋亡，减少胆汁酸调节的细胞毒性。 临床上，随机、双盲对照试验表明UDCA能改善肝内胆汁淤积患者的肝生化指标，缓解临床症状，改善肝脏组织学分期，减少碎屑样坏死，提高患者的生存率，降低肝移植率。UDCA是美国食品药品监督管理局(FDA)唯一被批准用于治疗PBC的药物。UDCA也可用于PSC、妊娠期肝内胆汁淤积等疾病的治疗。目前，UDCA的常规剂量为13～15 mg·kg-1·d-1，也有研究显示大剂量的UDCA（25～30 mg·kg-1·d-1）可改善肝组织学，延缓疾病进展。虽然UDCA在临床上应用于肝内胆汁淤积已有较多的临床经验，但是其对免疫系统的影响、治疗的适应证、最佳的给药剂量仍需进一步研究。 2 奥贝胆酸 虽然UCDA是唯一被批准为治疗PBC的药物，但仍有多达40%的PBC患者对UDCA应答不良，且这类患者的肝移植生存率明显低于UDCA应答良好的患者。OCA是一种半合成的初级胆汁酸鹅去氧胆酸的类似物，能选择性激活胆汁酸核受体FXR，促进胆汁酸从肝肠中清除。临床前研究提示，OCA具有较好的抗胆汁淤积的作用。随机双盲对照临床试验结果显示，OCA治疗组受试者的ALP、GGT以及转氨酶均较治疗前有明显下降，且OCA能够显著降低对UDCA应答不好的PBC患者的ALP、GGT以及转氨酶水平。因此，OCA作为治疗肝内胆汁淤积的药物，有望成为UDCA应答欠佳者的优化治疗方案，该药现已在欧洲上市。 3 S-腺苷蛋氨酸 SAM是人体内重要的生物分子，可通过转甲基、转硫基、转丙氨基作用，影响细胞内基因的表达以及细胞膜的流动性，调节细胞生长及分化。SAM治疗肝内胆汁淤积的作用机制较多，包括对抗氧自由基、调节促炎因子和抗炎因子的平衡、抑制细胞凋亡、增加细胞膜的流动性等方面，对肝细胞起到保护作用。此外，SAM能影响FXR的表达，促进胆汁酸排泄。 临床上应用的SAM化学名为腺苷蛋氨酸-1,4-二硫酸丁烷，是稳定的盐形式，有口服和注射两种剂型。有研究显示，SAM治疗后可明显改善疲劳以及皮肤瘙痒不适等主观症状，明显降低血清胆红素等肝功能指标，但停用后肝功能指标有反跳。关于SAM治疗肝内胆汁淤积的临床经验包括：(1)静脉注射SAM可减轻瘙痒和疲劳等症状，改善胆汁淤积和肝细胞坏死的生化指标；(2)SAM能加速急性肝炎的康复，降低转氨酶；(3)长期口服SAM可维持静脉注射的治疗效果；(4)SAM的不良反应较少，患者易于耐受。目前，SAM在临床上的应用较为广泛，包括药物性肝病、酒精性肝病、全胃肠外营养合并的胆汁淤积、自身免疫性肝病、肝移植后胆汁淤积等，均有较好的促进胆汁酸排泄的作用。 4 中药 中医学将黄疸病因机制归为湿热内蕴，寒湿内阻或血瘀内结中焦而致胆汁不循常道，外溢肌肤而致身目发黄。因此，中医传统上多以清热解毒、利湿退黄为主。现广泛应用于治疗肝内胆汁淤积的中药制剂为茵栀黄。研究证明，茵栀黄对急性黄疸型肝炎等胆汁淤积疾病有明显的治疗作用，其作用机制是通过对CAR的调节上调MRP2的表达，从而促进对胆汁酸的转运。用于治疗肝内胆汁淤积的中药还包括藏茵陈、川西獐牙菜等。藏茵陈可通过上调肝细胞膜MRP2、MRP3、CAR以及PXR的表达，促进大鼠胆汁分泌，具有治疗肝内胆汁淤积的作用。川西獐牙菜可通过上调胆汁酸合成及解毒酶Cyp7a1和Cyp3a，以及胆汁酸转运蛋白MRP3、NTCP，增加疏水性胆汁酸的水溶性，减轻肝内胆汁淤积。然而，对茵栀黄等中药制剂在肝内胆汁淤积疾病中应用的时机、具体适应证、对胆汁酸成分的影响等仍需进一步的研究。 本文摘自临床肝胆病杂志2015年10期述评文章“从发病机制谈肝内胆汁淤积的诊治”，作者：陈东风, 孙文静。本文如需转载请作者和来源。 |
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