刘欢 张钟艺 杨悦
上市前的临床试验是对药物的有效性、安全性进行科学的评价，是新药开发的重要环节，为国家药品监督管理部门批准其生产上市提供依据[1]。不良事件是各期临床试验重要的安全性评价指标，是临床研发人员关注的重点, 尤其在新药的首次人体临床试验中[2]。临床试验期间受试者的安全性监测是药物开发过程中的关键组成部分，需持续进行风险分析，保护受试者权益。加强新药临床试验中安全性监测，将上市前与上市后安全性信息有效衔接，建立覆盖药品全生命周期的药物警戒，是目前药品监管的重心。本文将介绍美国新药临床试验安全性报告最终规则、实施绩效及实施壁垒，并与我国新药临床试验中安全性监测管理进行比较，以期为我国提供借鉴。
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美国IND安全性报告最终规则
美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration, FDA）是美国药物临床试验的主要审评和检查机构，其下属的药品审评和研究中心（Center for Drug Evaluation and Research, CDER）的新药办公室（Office of New Drugs, OND）主要负责监管药物研发过程和新药上市申请审评，同时指导制药企业的临床试验等[3-4]。根据联邦食品药品和化妆品法案（FD&CA）505（i），申办者应建立和保存新药临床试验数据（包括但不仅限于研究者的分析报告）的相关记录，这些数据能够用于药物的安全性和有效性评估。基于此，FDA在联邦法典第21章（21 CFR）312.32中详细规定了研究新药（Investigational New Drug, IND）临床试验期间安全性报告相关内容，经多次修订后，于2010年9月发布IND安全性报告最终规则。
1.1最终规则制定背景
1993年，抗乙肝病毒药非阿尿苷（Fialuridine, FIAU）事件震惊了整个美国，引发了FDA对IND安全性报告的思考。FIAU由美国麦姆利 (Memorial) 癌症中心研发，1992年将上市许可转让给礼来（Eli Lilly）。礼来开展3次临床试验后，1993 年初，美国国立卫生研究院（National Institutes of Health , NIH）启动为期 24 周、加大剂量的 II 期临床试验。试验过程中，15 个受试者中有 7 人出现肝衰竭，需要肝移植，最终5 人死亡[5]。1993年6月下旬，FDA终止该临床试验，并成立特别调查工作组。1993年11月，FDA发布调查报告，报告认为，FIAU治疗乙肝时伴发的肝脏和胰腺不良反应信息，在试验开始前是“完全可以获得的”，但该项临床试验的研究者及申办者没有足够的警惕，未对研究结果进行及时分析与评估，以致该药毒性未被发现[6]。
1994年，根据调查报告的建议，FDA发布《人用药品及生物制品不良事件报告要求；拟定规则》，修订IND安全性报告要求。规定申办者每6个月向FDA提交IND资料，报告与试验药物有关、导致死亡和严重不良反应病例，以使得研究者/申办者及FDA尽快确定药物毒性的严重程度[7]。1997年，FDA发布《人用药品与生物制品快速安全性报告要求；最终规则》，开始重点关注试验药物非预期风险。21 CFR 312.32（C）中规定与药物使用有关的所有严重或非严重的不良事件，以及动物试验中的任何提示对人体有重大风险的发现，申办者应以书面IND报告形式告知FDA和其他所有参与研究者[8]。2003年，FDA发布《人用药品与生物制品安全性报告要求；拟定规则》，目的是与ICH E2A、E2D等相关指南保持一致，且上市前与上市后相关术语和报告要求保持一致[9]。FDA根据收到的评论，分别制定上市前及上市后安全性报告法规，上市前后安全性报告监管要求更加清晰。
1997年最终规则将“与药物使用相关”定义为“不良事件可能由药物引起，即存在合理的可能性”，其中“合理的可能性”解释与ICH E2A相同：“不能排除药物与事件之间的因果关系”，造成申办者提交大量无实质信息的报告，这些报告中没有足够的证据用于评估药物与事件的关系。进而产生信号噪音，掩盖重要且有效的信号，影响安全性信号检测，分散申办者、研究者、伦理委员会及FDA的精力。为提高报告标准，减少无效报告，2010年9月29日，FDA发布了《人用药品与生物制品IND安全性报告要求；最终规则》（简称2010年最终规则），2011年3月28日正式生效[10]。2012年12月，为帮助申办者和研究者遵守IND安全性报告要求，FDA发布指南《IND和BA/BE研究的安全性报告要求》[11]。
1.2 相关术语定义
2010年最终规则中澄清了“不良事件”、“不良反应”、“非预期不良反应”等术语的定义。在21 CFR 312.32（a）中将“不良事件”定义为“与人类使用药物相关的任何不良医疗事件，无论是否与药物相关”。“可疑不良反应”指不良事件由药物造成存在合理可能性的任何不良事件，“合理的可能性”指有证据表明药物和不良事件之间存在因果关系。非预期不良事件/可疑不良反应指该事件/可疑不良反应未在研究者手册中列出，或未被列为观察到特异性或严重性。
1.3 安全性报告流程及时限
安全性报告包括常规报告和快速报告两种类型[12]。对于严重不良事件（Serious Adverse Event, SAE），研究者及申办者须快速报告。SAE发生后，研究者须立即向申办者报告，并在报告中，给出其对因果关系的评估。申办者通常在试验方案中要求研究者获悉SAE后24小时内通过电子系统或书面表格上报。对于满足快速报告标准的不良事件，申办者必须在规定时限内（表1）快速报告至负责审查IND的CDER审评部门及所有参与研究者。对于试验过程中的非严重不良事件，常规报告即可。研究者记录非严重不良事件（通常记录在病例报告表中），提交给申办者，报告的频率及方式遵照试验方案规定，并在研究期间规定的时间间隔进行审查。
1.4 快速报告范围及方式
2010年最终规则中，明确了快速报告主体、报告标准，优化了报告方式。申办者为IND安全性报告责任主体，因其可以从多个研究机构中对严重不良事件进行汇总和分析，与研究者相比，能更好的评价试验药物的整体安全性。确定不良事件满足快速报告标准（表2）后，申办者应提交IND安全性报告。在不良事件拟作为“严重且非预期的可疑不良反应（Suspected and Unexpected Serious Adverse Reaction, SUSAR）”快速报告之前，申办者必须确保该事件同时满足“可疑不良反应”“严重”“非预期”3个条件。2010年最终规则规定，可以由研究者或申办者判断事件是否严重，由申办者判断事件是否为非预期，在判断是否可疑即是否存在合理的可能性时，申办者可参考研究者的意见后，做出最终决定。
在提交快速报告时须清楚标识其类型，如 “15天IND安全性报告”、“7天IND安全性报告” 、“跟踪IND安全性报告”。2010年最终规则生效前，安全性报告通过电话、传真或纸质表格报告。2010年最终规则中，FDA推荐申办者以药品电子通用技术文档系统（eCTD）格式的电子方式提交，对于7天IND安全性报告，首选eCTD格式，也可通过电话、传真或邮件提交。
1.5安全性报告系统
在美国，当申办者提交安全性报告至FDA后，根据试验药物IND编号，项目管理人将安全性报告分配至审评员IND文档管理信息系统，并根据重要程度限定审评员审评时限，系统收到报告后立即提醒审评员查看。IND文档管理系统为FDA审评员内部使用系统，涵盖与试验药物相关的所有资料。该系统有助于审评员及时审评药物安全性信息，从而与申办者沟通，采取风险控制措施。
1.6最终规则实施绩效
2010年最终规则是FDA风险管理计划的一个重要组成，体现了ICH E2E（药物警戒计划指南）的相关要求，如充分收集药物安全性信息（安全性详细说明）、申办者制定安全监测计划（药物警戒计划）[13]。2010年最终规则旨在最大限度地减少无实质信息的安全报告，以便能够以确保患者安全的方式获取和传达紧急、重要的安全性信号。
为了解2010年最终规则实施绩效，FDA血液与肿瘤办公室对2010年报告最终规则实施前后安全性报告进行分析。2006年1月1日至2014年12月31日，FDA血液与肿瘤办公室平均每年接收17687份快速安全性报告，2010年最终规则生效前，IND平均报告数逐年增加，2011及2012年稍有下降，之后仍保持总体递增的趋势[14]（图1）。随机选取160份报告进行分析，54%的报告为预期不良事件，只有22份（14%）报告满足报告标准，大部分报告仍无实质信息。2010年最终规则可能并没有获得其预期的实施效果。
1.7最终规则实施壁垒分析
为了解最终规则实施的壁垒，进而提出改善措施，2015年临床试验转型倡议（clinical trial transformation initiative, CTTI）组织实施“IND安全性促进”的调研项目，主要调查申办者与研究者在接收、报告和管理安全性报告方面的挑战[15]。
调研结果显示，54%的研究者和63%的工作人员熟悉最终规则，并在最终规则生效后实施变更。安全性报告数量多依旧且质量不佳，原因主要包括：（1）研究者工作量大，处理报告耗时过久；（2）处理过程不规范，违背申办者制定的临床试验安全性报告标准操作规程；（3）主观认为单个病例报告价值不高，不值得分析。约60%的申办者表示，其药物警戒部门对最终规则作出解读，并建立企业内规范以落实法规要求。申办者实施最终规则面临的主要壁垒包括：（1）缺乏全球统一的报告标准，这是目前最大的障碍；（2）不愿违背研究者的因果关系判断；（3）实施最终规则需要耗费时间和变更基础设施；（4）组织内关键人员不熟悉最终规则内容。然而，申办者仍表示2010年最终规则可以有效减少大量无效的安全性报告。申办者相信，增加与FDA之间的沟通交流，促进对最终规则的理解，上述状况将得到很大改善[16]。
2
我国安全性报告管理现状
国家宏观政策的利好，以及企业研发实力的增强，我国新药申请及新药临床申请数逐年递增。2017年创新药临床申报数量激增，达298个，为近5年平均申报数量的1.6倍[17]。药品审评中心（Center for Drug Evaluation, CDE）首席科学家何如意在“2018 浦江医药健康产融创新发展峰会”上提出，大量新药进临床试验，风险控制异常重要[18]。临床试验安全性报告是评价药物安全性及有效性的重要指标，关系到临床试验阶段的风险控制。
2.1
安全性报告法规/指南发展历程
我国新药临床试验期间的安全性监测主要根据2003年发布的《药物临床试验质量管理规范》（Good Clinical Practice, GCP）及《药品注册管理办法》进行[19]，安全性报告规定笼统。2014年起，原国家食品药品监督管理总局（China Food and Drug Administration, CFDA）将GCP修订列入立法计划[20]，2015-2018年已完成3次修订。2018年1月，原CFDA发布《总局关于适用国际人用药品注册技术协调会二级指导原则的公告》，规定自2018年5月1日起，药物临床研究期间报告严重且非预期的药品不良反应适用ICH E2A及M1[21]。同年4月，CDE未经意见征询阶段而直接发布《药物临床试验期间安全性数据快速报告标准和程序》（简称快速报告标准程序）[22]，体现了政策出台的迫切性。2018年7月30日，CDE发布《E2B(R2)安全性信息处理和个例安全性报告技术规范》[23]，概述了电子报告要点，安全性病例报告电子传输的数据质量原则等。2018年多个文件的发布，逐渐优化安全性报告流程，明确报告要求，体现了监督管理部门对于改善临床试验安全性数据和保护受试者安全的决心。
2.2
相关术语界定
在2003年版GCP中，仅给出不良事件与严重不良事件的定义。在E2A中规定，不良反应指药品与不良事件的因果关系至少存在可能相关性，即不能排除因果关系。非预期不良反应指，药物的性质或严重程度与已有的药品信息不一致（例如，未经批准的研究性药品的研究者手册）。在快速报告标准程序中，将“非预期不良反应”定义进一步完善，指不良反应的性质、严重程度、后果或频率，不同于试验药物当前相关资料（如研究者手册等文件）所描述的预期风险。
2.3
报告范围及时限
在2003年版GCP中，要求研究者24小时内报告所有的SAE。E2A、快速报告标准程序中则重点关注SUSAR，并根据严重程度区分报告时限（表3）。在2003年版GCP中，为研究者及申办者双重报告制度，SAE发生后，研究者24小时内报告给申办者及药品监督管理部门，申办者获悉后迅速报告至药品监督管理部门及卫生行政部门。E2A、快速报告标准程序中规定申办者是药物临床试验安全性信息监测与非预期严重不良反应报告的责任主体，这与药品批准上市后由上市许可持有人直报不良反应理念一致。快速报告标准程序中明确了报告机构，要求申办者将满足报告标准的不良事件快速报告至CDE。
2.4
报告流程及方式
与美国2010年最终规则发布前一样，多年来，我国临床试验申办者通过传真提交SAE报告。快速报告标准程序中，要求申办者电子提交安全性报告。申办者在获悉SAE后，可通过两种方式电子提交报告至CDE：（1） 网关（GATEWAY）；（2）可扩展标记语言（XML）文件。对于其他潜在严重安全性风险信息的快速报告，可通过电子邮件提交。
3
中美安全性报告管理比较
中美临床试验安全性报告管理现已基本一致，均以E2A为基础。差异之处主要表现为个别术语定义、非预期判断依据“研究者手册”规定不同。此外，我国尚未建立完善的安全性报告审评系统。
3.1 相关术语定义
我国快速报告标准程序中，在E2A对“严重不良反应”定义的基础上完善了“其他重要医学事件”，并举例说明。我国对“合理的可能性”解释与E2A一致，即不能排除药物与事件之间的因果关系，而美国2010年最终规则中则指有证据表明药物与事件之间存在因果关系。美国在定义“严重”“可疑不良反应”“非预期”时，明确了申办者及研究者的决定责任，以保证不良事件满足安全性报告标准。
3.2 研究者手册
根据中美SUSAR的定义可知，研究者手册为判断不良事件是否“非预期”的主要依据，然而，我国仅在2003版GCP中第三十四条，规定“申办者提供研究者手册，其内容包括试验药物的化学、药学、毒理学、药理学和临床的（包括以前的和正在进行的试验）资料和数据。”2010年最终规则中21 CFR312.23（a）条详细说明研究者手册需要包括的信息，如临床研究中得到的与安全性和有效性有关的信息，研究者手册应准确全面的列出已经观察到的与药物有关的不良反应/可疑不良反应。此外，研究者手册应该列出常见的与一类药物有关的或根据药物药理学性质预测可发生的不良事件，警告研究者其发生的可能性，即使还未在药物研究中实际观察到这些事件。21 CFR 312.55中规定，临床试验期间，申办者必须以新的重要安全性信息为基础更新研究者手册。
3.3 安全性报告审评系统
美国已建立了完善的安全性报告管理系统。我国快速报告标准程序发布之前，申办者及研究者通过传真在规定时限内将SAE提交至药品监督管理部门，由原CFDA药化注册司进行评估。快速报告标准程序发布后，CDE已陆续收到申办者按照E2B(R3)或E2B(R2)传输的个例安全性报告。但监督管理部门应在什么时限内对安全性报告进行审评、对报告安全性信息如何分析、识别出试验药物的确定风险及潜在重大风险后如何指导临床试验后续进程等，尚未有文件规定。
4
结语与建议
美国从上位法中明确了安全性报告要求，并发布指南促进实施。虽然美国2010年最终规则可能尚未获得预期效果，但有专家表示，美国安全性报告管理的“高标准”要求使得FDA收到的快速报告数减少了90%[24]。近年来，FDA多次与申办者沟通，试图共同努力克服壁垒以促进最终规则的实施[25]。目前，我国临床试验安全性报告管理法规仍在不断完善，安全性报告审评系统也在计划建立中。借鉴美国安全性报告管理经验，建议我国一方面加强对申办者的沟通与指导，强化申办者及研究者对E2A、快速报告标准程序的理解与认识。另一方面继续修订完善GCP，增加研究者手册相关内容，并与已开始生效的标准程序保持一致性。
此外，我国应建立试验药物不良事件与IND审评的关联，以及上市前与上市后安全性信息监测的关联。2017年12月，CDE增设临床试验管理处，负责药物临床试验期间严重不良反应/事件的溯因追查、情况报告和处理[26]。为建立覆盖药品全生命周期的药物警戒体系，一方面，建议加强临床试验管理处人才队伍建设，另一方面CDE临床试验管理处对安全性报告进行初步分析后，由IND审评团队评估，并建立与不良反应监测中心沟通机制，将药品上市前后安全性信息评估有效衔接，有利于药品的风险控制。
文章来源：
刘欢,张钟艺,杨悦.新药临床试验中安全性报告管理[J].中国药物警戒,2019,16(02):88-93.
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