吉兰-巴雷综合征（Guillain–Barré syndrome，GBS）是一种相对少见，但可致命的累及周围神经和神经根的免疫介导性病，常由感染诱发。因此，在传染病暴发期间，GBS的发病率可能会增加，例如2013年法属波利尼西亚和2015年拉丁美洲寨卡病毒流行期间。GBS的临床表现和病程不一，因此其诊断和管理可能会很复杂，并且目前尚无国际临床指南。为了帮助临床医生更好的认识本病，国内外专家们制定了全球适用的GBS诊治管理指南。其基于当前文献和专家共识，总结出十步法以便于临床实践中应用。
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吉兰-巴雷综合征（Guillain–Barré syndrome，GBS）是一种相对少见，但可致命的累及周围神经和神经根的免疫介导性病，常由感染诱发。因此，在传染病暴发期间，GBS的发病率可能会增加，例如2013年法属波利尼西亚和2015年拉丁美洲寨卡病毒流行期间。GBS的临床表现和病程不一，因此其诊断和管理可能会很复杂，并且目前尚无国际临床指南。为了帮助临床医生更好的认识本病，国内外专家们制定了全球适用的GBS诊治管理指南。其基于当前文献和专家共识，总结出十步法以便于临床实践中应用。 关键要点 经典型吉兰-巴雷综合征（Guillain–Barré syndrome，GBS）是一种急性起病的上升型感觉运动神经病，但症状也可以不典型，或为临床变异型。 神经电生理结果异常和脑脊液蛋白-细胞分离是GBS的典型表现，但上述检查均可阴性，尤其是在疾病早期。 所有GBS患者均应监测呼吸功能，没有呼吸困难症状的也可出现呼吸衰竭。 静脉注射免疫球蛋白和血浆置换治疗GBS同等有效，尚无其它疗法有效的证据。 对于初次治疗效果欠佳的患者，重复治疗的有效性尚不明确；但对于初次治疗好转后病情再次恶化的患者，重复治疗却非常普遍。 临床症状改善通常在发病1年内最为明显，并可持续超过5年。 第一步：何时疑诊GBS？ 典型临床表现 对于表现为双侧上肢和/或下肢快速进展性无力，且没有中枢神经系统受累或其它明显病因的患者，应考虑到GBS的可能性。经典感觉运动型GBS患者常表现为肢体远端感觉异常或感觉缺失，伴下肢无力，继而进展至上肢及颅神经支配的肌肉。大多数患者在起病时腱反射减弱或消失，在疾病高峰时几乎所有患者均如此。自主神经功能障碍是常见症状，包括血压或心率变化、瞳孔异常、肠道或膀胱功能异常。疼痛亦是常见症状，可以是肌源性、神经根性或神经性。起病方式多为急性或亚急性，典型者通常在2周内达高峰。对于24小时内或4周后达疾病高峰的患者，需要考虑其它诊断。GBS通常是单相病程，少数患者可出现治疗相关症状波动或复发。 不典型临床表现 GBS也可以不典型方式出现。肌肉无力和感觉症状通常为双侧，也可表现为不对称性，主要累及近端或远端，可从下肢起病，或上肢起病，或者四肢同时起病。在肌肉无力出现之前，可有广泛的重度疼痛或孤立性颅神经异常。幼儿（＜6岁）可表现出非特异性或不典型症状，如定位不明的疼痛、拒绝负重、易激惹、脑膜刺激征或步态不稳。如果不能识别这些症状体征为GBS的早期表现，可能会延误诊断。少数不典型GBS患者，尤其是只有运动症状的患者或神经电生理提示急性运动轴索性神经病亚型的患者，病程中可能出现腱反射正常甚至活跃。 变异型 部分患者表现为特殊的GBS临床变异型，并不进展为感觉障碍和肌肉无力的经典型GBS。这些变异型包括不伴感觉障碍的肌肉无力（纯运动型），局限于颅神经的肌肉无力（双侧面瘫伴感觉障碍），上肢肌肉无力（咽-颈-臂型）或下肢肌肉无力（截瘫型），以及Miller-Fisher综合征（Miller Fisher syndrome，MFS），其完全型表现包括眼外肌麻痹、腱反射消失和共济失调（图1和表1）。总体而言，GBS变异型很少表现“单纯”，常与经典型或其它变异型部分重叠。 图1：GBS变异型的症状表现 表1 GBS变异型分类
除外上述变异型，纯感觉性共济失调、Bickerstaff脑干脑炎（Bickerstaff brainstem encephalitis，BBE）和纯感觉变异型也被归入GBS疾病谱，因其临床表现和病理生理机制与GBS相似。然而，是否将这些变异型纳入GBS谱系疾病仍存争议，因其不符合GBS的诊断标准（表2）。纯感觉变异型与经典感觉运动型部分症状相同，只缺乏运动症状和体征；纯感觉性共济失调与MFS部分症状相同；BBE通常表现出类似MFS的症状，继而出现脑干症状，包括意识障碍和锥体束征。类似于MFS，感觉性共济失调或BBE患者血清也可检测到GQ1b或其它神经节苷脂抗体。然而，纯感觉型GBS、纯感觉性共济失调和BBE是GBS变异型还是MFS不完全型，仍值得进一步研究。若临床怀疑这些变异型，需要完善相关检查以鉴别其他疾病（表2和表3）。 表2 GBS的诊断标准
表3 GBS的鉴别诊断
前驱事件 约2/3的GBS患者在起病前6周内出现过感染的症状。目前认为前驱感染诱发的异常免疫应答导致了GBS。不同病例对照研究发现了6种与GBS相关的病原体：空肠弯曲菌、巨细胞病毒、戊肝病毒、肺炎支原体、Epstein-Barr病毒和寨卡病毒。另有一些病例系列研究或流行病学研究发现了其它与GBS相关的病原体，但其在致病机制上的作用尚不明确。总的来说，缺少前驱事件并不能排除GBS，因为感染或其它免疫刺激可为亚临床。 疫苗接种在1976年首次报道与GBS有关，当时美国接种了猪流感疫苗的群体罹患GBS的几率增加了7.3倍。至此以后，其它疫苗接种与GBS的流行病学关联被反复观察研究，但只有2个研究支持GBS与流感疫苗接种的相关性。这些研究显示每百万人接种疫苗，额外增加1例GBS患者，比1976年流感疫苗的发病率低好几个数量级。其它疫苗均未被证实与GBS相关。 目前已有病例报道发现注射免疫生物制剂（如肿瘤坏死因子拮抗剂、免疫检查点抑制剂或I型干扰素）与GBS有关。另外一些因素，包括但不局限于手术和恶性肿瘤，可能导致GBS，但缺乏明确的病理生理机制支持，且流行病学证据亦不够充分。 第二步：如何诊断GBS？ 在缺乏足够敏感和特异的生物学标记物的情况下，GBS的诊断主要依靠临床病史和体格检查，以及辅助检查的支持，如脑脊液检验和电生理检查。目前两个最常用的GBS诊断标准分别是1978年国立神经疾病与卒中研究所（NINDS）建立的标准（1990年修订）（表2）和2011年Brighton协作组建立的标准（可参见：图表神经病学：吉兰-巴雷综合征的诊断标准、鉴别诊断和百年研究进程）。作者认为NINDS诊断标准更适合于临床医生，因其囊括了GBS典型和不典型表现；尽管Brighton协作组标准也比较重要，应用广泛，可以帮助临床医生分辨不典型GBS或MFS。在诊断GBS时，需要考虑到各种鉴别诊断，一些症状的出现需要特别警惕（表2和表3）。 实验室检查 实验室检查应该根据鉴别诊断需要而定，但对于所有疑诊GBS的患者均应完善血常规、血糖、电解质、肾功能和肝功能。这些检查的结果可以助于排除急性弛缓性瘫痪的其它病因，如感染、代谢或电解质异常（表3）。为了排除可以模拟GBS的其它疾病，需要进一步的深入检查。前驱感染的检测并不能诊断GBS，但可以提供感染性疾病重要流行病学信息，如寨卡病毒和空肠弯曲菌的爆发。检测血清神经节苷脂抗体的诊断价值有限，且与检测方法相关。阳性检测结果有助于诊断，尤其是诊断存疑时，但阴性结果不能排除GBS。至多90%的MFS患者可检测到抗GQ1b抗体，因此在MFS中的诊断价值高于经典型GBS或其它变异型。对于疑诊GBS的患者，不应该等待抗体检测结果而延误治疗时机。 脑脊液检测 脑脊液检测主要用于排除肌肉无力的其它病因，应该在初始评估时即完成。GBS典型的表现是脑脊液蛋白含量升高而细胞数正常（蛋白-细胞分离）。然而，30-50%的患者在起病后第1周蛋白含量正常，10-30%的患者在第2周时仍正常。因此，脑脊液蛋白含量正常不能排除GBS。脑脊液细胞数显著升高（＞50/ul）常提示其它病因，如软脊膜恶性肿瘤、脊髓或神经根的感染性或炎症性疾病。虽然脑脊液细胞数轻度升高（10-50/ul）尚符合GBS的表现，但临床医生仍需考虑其它诊断的可能，如感染所致的多发性神经根炎（表3）。 神经电生理检查 神经电生理检查不是诊断GBS所必需的检查。但作者仍建议应该尽可能地完善，尤其对于临床表现不典型的患者。GBS的神经电生理结果通常提示感觉运动性多发性神经根神经病或多发性神经病，具体表现包括传导速度减慢、感觉和运动神经波幅降低、异常波形离散和/或运动神经部分传导阻滞。典型GBS存在“腓肠神经保留模式”，即当正中神经和尺神经感觉神经动作电位异常甚至消失时，腓肠感觉神经动作电位正常。然而，神经电生理检查结果可能是正常的，如在疾病早期时（起病1周内）或初期近端无力、症状较轻、进展缓慢或临床变异型患者。对于这些患者，在2-3周时重复神经电生理检查或许有帮助。对于MFS患者，电生理检查结果通常是正常的，或仅有感觉神经动作电位波幅降低。 神经电生理检查也有助于区分GBS三种不同电生理亚型：急性炎症性脱髓鞘性多发性神经根神经病（AIDP）、急性运动轴索性神经病（AMAN）、急性运动感觉轴索性神经病（AMSAN）。目前已有多个神经电生理诊断标准以区分三种不同的电生理亚型，主要基于至少两条运动神经的特异性电生理表现。但关于哪种标准最能定义这些电生理亚型尚未达成国际共识。此外，约1/3的GBS患者无法满足上述任一标准，属于“无法归类”。 影像学检查 影像学不是GBS的常规检查方法，但仍有用处，尤其是排除其他鉴别诊断，如脑干感染、脑卒中、脊髓或前角炎症、神经根压迫或软脊膜恶性肿瘤（表3）。增强MRI上出现神经根强化是GBS敏感但非特异性表现，支持GBS的诊断，尤其是对于难以评估临床和神经电生理的患儿。鉴于近期幼儿急性弛缓性脊髓炎的爆发，其临床表现可模拟GBS，而MRI有助于两者的鉴别。值得注意的是，神经根强化也可见于少数急性弛缓性脊髓炎患者。 周围神经超声检查可能是一种潜在的新型诊断工具，在疾病早期可显示颈部神经根增粗，表明脊神经根炎症在早期致病机制中的重要性。该技术可能有助于GBS的早期诊断，但仍需进一步研究证实。 第三步：何时应转送至ICU？ 需要将患者转送至重症监护室（ICU）的理由包括：进行性呼吸窘迫伴急性呼吸功能不全、重度心血管自主神经功能衰竭（如心律失常、血压显著变化）、严重吞咽功能障碍或咳嗽反射减弱、肌肉无力快速进展。急性呼吸功能不全定义为出现呼吸窘迫的临床症状，包括休息或谈话时呼吸困难、一次呼吸无法数到15、辅助呼吸肌的使用、呼吸或心率加快、肺活量＜15-20ml/kg或＜1L、动脉血气或指脉氧异常。 约22%的GBS患者在入院1周内需要机械通气，应尽量早期识别存在呼吸衰竭风险的患者。Erasmus GBS呼吸功能不全评分（EGRIS）就是为这个目的而提出的，可以计算患者1周内需要机械通气的概率（1-90%）（表4）。 需要延长机械通气的危险因素包括气管插管1周后上肢仍无法抬离床面、轴索型或无法归类的电生理类型。对于存在这些危险因素的患者，建议早期气管切开。 表4 Erasmus GBS呼吸功能不全评分量表
注：NA=不适用；EGRIS总分在0-7分之间：0-2分提示机械通气低风险（4%），3-4分提示机械通气中度风险（24%），≥5分提示机械通气高风险（65%）。该评分模型基于一项荷兰的GBS研究（＞6岁），但尚未得到国际证实。因此，该评分可能不适用于其他年龄组或人群。肌力MRC总分包括以下肌肉MRC分数之和：双侧肩外展肌力、屈肘肌力、伸腕肌力、曲髋肌力、伸膝肌力和踝背屈肌力（0-5级）。 第四步：何时启动治疗？ 对于无法独立行走10m的患者，应该开始免疫调节治疗。对于可独立行走的患者，治疗效果的证据有限，但仍可考虑开始治疗，尤其是肌肉无力快速进展或出现其它严重症状如自主神经功能障碍、球麻痹或呼吸功能不全。临床试验表明肌肉无力起病2周内应用免疫球蛋白有效，4周内应用血浆置换有效。在此时间窗外的依据不足。 第五步：治疗方案 治疗策略 静脉注射免疫球蛋白（IVIg，0.4g/kg/d连续5天）和血浆置换（200-250ml/kg，分为5个周期）对治疗GBS同等有效。虽然早期研究显示血浆置换被终止的几率比IVIg高，但IVIg和血浆置换出现不良反应的几率相当。由于IVIg更容易管理，因此比血浆置换应用更加广泛，通常作为首选治疗。除两者之外，尚无其它操作或药物对治疗GBS有效。先前认为激素可减轻炎症反应，继而减慢疾病进展，但8项随机对照研究结果显示激素对治疗GBS无显著性疗效，口服激素甚至有负面作用。血浆置换后序贯IVIg治疗相比两者单独治疗无显著差异，IVIg联合静脉甲强龙疗法与IVIg相比无显著差异。在医疗资源有限的环境下，相比传统血浆置换，小容量血浆置换或许是更为经济且相对安全的治疗选择，但仍需研究进一步证实。抗生素和抗病毒治疗可应用于合并持续感染的GBS患者；然而，前驱感染通常在肌肉无力起病前已然好转。 特殊患者群体 GBS变异型：纯MFS患者病情一般较轻，大多数患者不经治疗也可在6个月内完全恢复。因此，对于这部分患者不建议免疫治疗，但这些患者应密切随访，因为小部分患者可伴发肢体无力、球麻痹、面瘫、或呼吸衰竭。BBE患者需要IVIg或血浆置换治疗，但其疗效证据有限。对于其它临床变异型，虽然很多专家建议使用IVIg或血浆置换，但目前还缺乏相关研究证实。 妊娠妇女：IVIg和血浆置换都不是妊娠的禁忌。然而，由于血浆置换需要更多的考虑和监测，可以首先选择IVIg。 儿童：目前尚无研究表明需要将儿童从标准成人治疗中独立出来。但IVIg和血浆置换在儿童群体中的疗效依据有限。因为血浆置换只能在有相关经验的中心完成，且在儿童中不良反应和并发症发生率高于IVIg，所以IVIg通常作为GBS患儿的一线治疗方案。一些儿科中心选择2天完成IVIG（2g/kg）的方案，而不是标准成人的5天方案；一项研究显示2天方案的治疗相关症状波动发生率（5/23）显著高于5天方案（0/23）。 第六步：监测疾病进展情况 GBS需要常规评估以监测疾病进展情况和并发症的发生。第一，建议常规评估呼吸功能，并不是所有呼吸功能不全的患者都会表现出呼吸困难的症状。评估呼吸功能的方法包括辅助呼吸肌的使用、一次深吸气后呼气时计数（单次呼吸计数≤19提示需要机械通气）、肺活量和最大吸气和呼气压力。临床医生可以考虑使用“20/30/40原则”，即当患者肺活量＜20m/kg，最大吸气压力＜30cmH2O或最大呼气压力＜40cmH2O时，认为有呼吸衰竭的风险。第二，需要使用MRC肌力分级来评估颈部、上肢和下肢的肌力，通过GBS残疾量表（表5）评估功能残疾情况。第三，需要监测患者的吞咽和咳嗽功能。最后，需要评估自主神经功能，通过神经电生理检查以及监测心率、血压、肠道和膀胱功能。 表5 GBS残疾量表
监测的项目和频率可以依据病情恶化的速度、自主神经功能障碍的出现与否、疾病的分期和医疗设备决定，每个患者都应仔细评估。高达2/3的GBS患者死亡发生于恢复期，多数是由心血管和呼吸异常导致。因此，建议临床医生在GBS恢复期仍应保持警惕，密切关注患者潜在的心率失常、血压变化和痰栓导致的呼吸窘迫。对于近期刚转出ICU和具有心血管危险因素的患者，这些监测尤为重要。 第七步：早期并发症的管理 GBS的并发症可导致严重的残疾甚至死亡。其中一些并发症，包括应激性溃疡、医院获得性感染（如肺炎或尿路感染）和深静脉血栓，可发生于任何卧床的住院患者，建议标准预防措施和治疗。另一些并发症是GBS相对特异的，如球麻痹患者的吞咽功能障碍、面神经麻痹患者的角膜溃疡、肢体无力患者的肢体挛缩、骨化和压迫性麻痹（如表6）。疼痛、幻觉、焦虑和抑郁同样常见于GBS患者，照料者需要询问患者是否存在上述症状，尤其是那些言语障碍和/或在ICU治疗的患者。精神症状和疼痛的早期识别和治疗非常重要，因为这些症状可以影响患者的生活质量。照料者应当知晓即便是瘫痪的GBS患者，也具有正常的意识、视力和听力。因此，注意床边谈话内容和解释治疗方案有助于缓解患者的焦虑。完善的并发症管理应当由多学科团队完成，由护士、物理治疗师、康复治疗师、职业治疗师、语言治疗师和营养师组成。 表6 GBS的重要并发症
第八步：临床进展的管理 治疗反应欠佳 约40%接受血浆置换或IVIg治疗的患者在4周内临床症状无改善。这样的结果并不能说明治疗无效，如果没有治疗的话结局可能更差。临床医生可能会考虑重复治疗或更换治疗措施，但没有研究表明这样可以改善预后。一项关于第二轮IVIg疗效的临床试验正在进行中。 治疗相关症状波动 治疗相关症状波动（treatment-related fluctuations，TRF）见于6-10%的GBS患者，被定义为在初始治疗症状改善或稳定后2月内症状进展。TRF需要与初始治疗无反应相区别。目前较普遍的观点是TRF说明治疗效果已经消退，而疾病炎症阶段仍在持续。因此，出现TRF的GBS患者可能从进一步治疗中获益，重复足疗程的IVIg或血浆置换是常用的治疗方案，虽然尚缺乏足够的依据。 慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经根神经病 ＜5%的GBS患者临床症状反复，更倾向于慢性病程，诊断转变为慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经根神经病（CIDP）急性发作。CIDP急性发作通常表现为3次或以上的TRF，和/或起病后临床症状进展超过8周。 第九步：判断预后 多数GBS患者，即便是严重四肢瘫痪和需要长时间机械通气的患者，多在起病后1年内可完全恢复。约80%的GBS患者在起病后6个月内恢复独立行走的能力。每个患者恢复行走能力的几率可通过修正的Erasmus GBS预后评分（mEGOS）来计算（表7）。 表7 修正的Erasmus GBS预后评分
注：该评分总分在0-12分之间：0-6分=低危（＞90%），7-9分=中危（70-85%），9-12分=高危（40-70%）。该预测模型基于荷兰一项预测患者在6个月时行走能力的队列研究。得分越高，6个月时无法行走的几率越高。该模型曾被一个日本的队列研究验证，未来需要在不同人群中进行验证。 虽然GBS患者总体预后较好，但仍有3-10%的患者死亡，多数归因于心血管和呼吸系统并发症，可见于急性期或恢复期。死亡的危险因素包括高龄和起病时症状严重。长期后遗症较常见，包括神经病理性疼痛、无力和疲劳。然而，这些后遗症仍有可能在起病5年后好转。 GBS复发较为少见，约见于2-5%的患者，但这几率仍高于普通人群终生罹患GBS的的风险（0.1%）。很多疫苗列出了关于GBS的警告，尽管GBS病史并不是接种疫苗的绝对禁忌症。对于GBS发病距计划接种疫苗时间不足1年或既往接种同种疫苗短期内罹患GBS的患者，建议咨询专家寻求帮助。对于这些患者，需要充分衡量接种某种疫苗（例如，老年人群的流感病毒）的获益与GBS复发的风险（几率较低但理论上可能）。 第十步：康复计划 GBS患者会有一些长期后遗症，包括运动和感觉功能的不完全恢复、疲劳、疼痛和心理困扰。在患者出院前，需要考虑并管理这些可能的GBS长期后遗症。 身体机能 与康复专家、物理治疗师、职业治疗师共同制定计划对于康复至关重要。康复早期应着重于减轻残疾，后期更注重于恢复患病前的运动与感觉功能和身体状态。GBS患者的训练项目包括运动锻炼、固定踏板车、步行以及力量训练，可以提高患者身体素质、步行能力以及日常生活独立能力。然而，应当监测患者锻炼的强度，过度活动可以导致疲劳。 疲劳 与遗留运动功能缺损无关的疲劳，在60-80%的GBS患者中出现。确认患者存在GBS后遗性疲劳需要排除其它原因。随着身体机能的恢复，适度合理的锻炼方案可有助于改善疲劳。 疼痛 至少1/3的GBS患者在起病1年内出现严重疼痛，持续时间可长达10年。GBS的慢性疼痛可以表现为下背部和肢体肌肉疼痛、痛性感觉异常、关节痛和神经根痛。虽然疼痛的病理生理机制尚未明确，肌肉疼痛和关节痛可能与卧床相关，神经痛可能与小纤维再生或持续损害相关。管理策略包括鼓励活动和对症药物治疗。 心理困扰 健康的患者短期内丧失身体机能可能会产生严重心理创伤，并可能引发焦虑和/或抑郁。早期识别并处理对于GBS患者非常重要，因为精神状态可以影响身体康复，反之亦然，可请心理医生或精神科医生会诊。将该病相对良好的预后及低复发率（2-5%）准确告知患者有助于缓解焦虑情绪。与已康复的GBS病友及时有效的沟通交流亦有帮助。GBS/CIDP国际基金会（GBS患者国际组织）和其它一些地区性组织有助于建立这些网络。 图2：吉兰-巴雷综合征诊治管理十步法 总结 GBS是一类诊治复杂的疾病，其临床表现多样，不同患者之间预后差异较大。在传染病爆发时，GBS的管理尤其具有挑战性，比如近期寨卡病毒的流行。在缺乏GBS国际临床指南的情况下，本文提出了GBS诊断和治疗的专家共识。其由全世界不同地区神经科医生组成的团队完成，适用于不同的临床环境。希望对临床神经科医生能有所帮助。当下，各项关于GBS的研究持续火热开展，相信未来的指南和共识也会与时俱进，不断更新。 [参考文献] Leonhard SE, Mandarakas MR, Gondim FAA, Bateman K, Ferreira MLB, Cornblath DR, van Doorn PA, Dourado ME, Hughes RAC, Islam B, Kusunoki S, Pardo CA, Reisin R, Sejvar JJ, Shahrizaila N, Soares C, Umapathi T, Wang Y, Yiu EM, Willison HJ, Jacobs BC.Diagnosis and management of Guillain-Barré syndrome in ten steps.Nat Rev Neurol. Nat Rev Neurol. 2019 Nov;15(11):671-683.
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