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在血脂检测和干预应趁早，non-HDL-C或将替代LDL-C？ 百年胆固醇理论奠定了血脂异常是冠状动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）罪魁祸首，其中低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的“一哥”固若金汤。近来，《柳叶刀》上刊登的一篇关于非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）的文章向“一哥”发出挑战。 现下，10年ASCVD 发病风险评估模型被广泛使用，对于ASCVD 10年发病危险为中危且年龄小于55岁者，《中国成人血脂异常防治指南》亦提倡评估余生危险。 但至今为止关于血脂浓度及降脂治疗与更长期的心血管疾病发病率的相关性的数据并不多，《柳叶刀》上这篇研究尝试弥补这一长期数据的缺乏。 话不多说，先来看看文章说了些什么。 研究方法 该研究纳入了来自欧洲、澳大利亚和北美等19个国家39884名基线状态无心血管疾病的研究对象，其中女性占48.7%，平均年龄51岁，中位随访时间为13.5年，最长随访时间为43.6年。 主要复合终点为发生心梗、不稳定型心绞痛等冠心病事件或缺血性卒中。在此风险评估和风险建模研究中，对non-HDL-C [非-HDL-C=TC-HDL-C，可理解为除高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）以外具有促动脉粥样硬化作用的脂蛋白总和] 进行性别多变量分析，并根据年龄、性别、队列和心血管危险因素进行校正，创建了一个心血管疾病长期风险的评估模型来估计75岁之前心血管疾病事件的概率。 研究结果 随着non-HDL-C水平升高，30年ASCVD风险逐渐增加，且呈累积效应（图1）。
图1：累积心血管疾病发病率与non-HDL-C的关系 图2：年龄、性别与non-HDL-C和心血管疾病的相关性 图3：长期心血管疾病风险预测与降脂效益模型 研究结论 该研究表明non-HDL-C水平与长期ASCVD风险密切相关，这将对ASCVD一级预防策略有所帮助。 Q1：LDL-C“一哥”地位不保―non-HDL-C或将替代？ 30余年来LDL-C始终是各大指南推荐的首要降脂目标，而non-HDL-C直至近5年才开始小荷才露尖尖角。 目前多部国际指南如2018年美国心脏协会（AHA）新版胆固醇管理指南、2019年欧洲心脏病学会（ESC）新版血脂异常管理指南及我国成人血脂异常防治指南均推荐LDL-C为首要干预目标，非-HDL-C可作为次要干预靶点。 国际上也有不同的争议及观点，如2017年美国内分泌学会（ACE）发布的血脂异常管理与动脉粥样硬化预防指南，则推荐载脂蛋白B（Apo B）作为最佳检测手段和首要治疗目标，LDL-C为次要靶标。 而2015年美国国家脂质协会（NLA）发布《以患者为中心的血脂异常管理建议》中认为non-HDL-C是更为全面的胆固醇相关风险评估指标和主要治疗目标，优于LDL-C，Apo B相关脂蛋白胆固醇水平（包括non-HDL-C和LDL-C，称为致动脉粥样硬化胆固醇）升高是动脉粥样硬化的根源，推荐non-HDL-C作为第一目标，Apo B可以考虑作为次要目标，因为它通常是剩余风险的标志。 流行病学研究表明，non-HDL-C和Apo B高度相关，在预测健康人群和冠心病患者心血管疾病风险方面优于LDL-C。 对临床试验数据的分析显示，冠状动脉粥样硬化体积的变化与non-HDL-C的水平的关系比与LDL-C水平关系更加密切。 近期发表于《JAMA Cardiology》进一步支持了non-HDL-C可能比LDL-C更能反映动脉粥样硬化性脂蛋白的总体负荷的观点。 该遗传学研究在近1.7万接受冠状动脉造影（CAG）和冠脉钙化评分（CAC）评估的冰岛成年人中计算每个参与者的non-HDL-C、LDL-C、HDL-C和甘油三酯水平的遗传评分，采用孟德尔随机化方法评估个体脂质特征对冠状动脉粥样硬化程度的影响。 分析揭示基因预测的non-HDL-C水平增加与阻塞性冠心病（尤其多支血管病变、三支病变）的发生显著相关，即使考虑到与LDL-C的相关性，基因预测的non-HDL-C水平仍然与阻塞性冠心病和冠状动脉钙化程度相关，这种关联性强于基因预测的LDL-C水平。
学术百家争鸣是件好事，任何一种靶点都自有依据，但也自有不足，无论是LDL-C还是non-HDL-C谁作为首要目标，抑或是不设降脂目标，降脂才是“王道”，侧重点不同，选择的靶标就可能有差别。 LDL-C和non-HDL-C均能代表胆固醇水平的下降，而胆固醇水平降下来就能够预防ASCVD，两者可同时关注。 比如临床上我们经常会碰到LDL-C严格控制的支架患者再次心梗，这时候我们可以通过检测Apo B等进一步评估剩余风险，进一步制定该患者的胆固醇管理方案。 Q2：趁早检测和干预胆固醇，远离心血管疾病？ 前有文章提倡可将LDL-C降至儿童水平，建议成年早期开始调脂药物干预，终生维持LDL-C 70-80 mg/dL的理想水平，或可规避心肌梗死风险。后有对他汀类、PCSK9抑制剂安全性以及“无下限”的血脂水平安全性的担忧。
作者给我们指了条明路：无需等到五六十岁才开始检测血脂谱，年轻的时候就应检测胆固醇水平，在越年轻的时候发现胆固醇水平升高，就越有可能将心血管损害降低到最小，即“早检测、早发现、早干预、高获益”。 当然抛开安全谈获益是不可取的，风险-获益分析必不可少。比如早期干预还需要考虑长期用药的风险，对于几十年的长期治疗，尚无随机对照试验的长期安全性数据。再比如还需考虑长期用药的经济负担，这是一项长期健康投资，在一个健康的人群中推广未必会有“粉丝”。 但是，有一点是可以确定的，健康的心血管生活方式是每个人都可以尽力而为的，饮食控制及运动是胆固醇管理的重要环节。我们可以通过坚持控制饮食和改善生活方式（比如少吃含饱和脂肪酸和胆固醇的食物、减脂、运动，戒烟、限酒等等）来预防ASCVD。 参考文献： [1] Brunner FJ, Waldeyer C, Ojeda F, et al. Application of non-HDL cholesterol for population-based cardiovascular risk stratification: results from the Multinational Cardiovascular Risk Consortium[J]. The Lancet. 2019 Dec 3. [2] Björnsson E, Thorleifsson G, Helgadóttir A, et al. Association of Genetically Predicted Lipid Levels With the Extent of Coronary Atherosclerosis in Icelandic Adults[J]. JAMA Cardiol. 2019 Nov 20. [3] Ference BA, Graham I, Tokgozoglu L, et al. Impact of Lipids>[4] 诸骏仁, 高润霖, 赵水平,等.中国成人血脂异常防治指南(2016年修订版)[J]. 中国循环杂志, 2016, 16(10):15-35. 本文首发：医学界心血管频道 审稿专家：武德崴 北京航天总医院 |
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