彭道泉教授：从ESC血脂指南更新，看国人他汀选择

匹伐他汀兼顾疗效与安全性，是中国人群联合降脂治疗更优他汀。

近年来，随着心血管疾病危险因素的普遍暴露，动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）已成为我国居民致死、致残的主要疾病之一。

而血脂异常，尤其是低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高，是引起ASCVD最为肯定的致病因素之一，同时大量临床研究也证实LDL-C的降低可显著减少心血管事件。因此，有效的降脂治疗，已成为ASCVD管理的基石，对我国ASCVD的防控具有重要意义。

01 2019 ESC血脂指南：

联合降脂大势所趋，他汀仍是基石药物

基于3年来大量临床随机对照研究，以及孟德尔随机研究数据的支持，在2016年版指南基础上，发布了最新的《2019年欧洲心脏协会/欧洲动脉粥样硬化协会（ESC/EAS）血脂异常管理指南》^[1]，重申了毋庸置疑的“胆固醇理论”， 强调了LDL-C“更低更好”的理念，对于高危和极高危患者提出了更为严格的降脂目标，为我国降低心血管风险提供了新的指导。

为了实现“低一点，好一点”的LDL-C管理目标，新指南仍采取分步强化策略，强调他汀是降LDL-C治疗的基石药物，坚持将他汀作为高危/极高危患者的优选方案，只有在他汀治疗后未达标的患者中，可考虑联合非他汀类药物。

因此，降脂药物的联合应用已是大势所趋。

图1：不同降脂策略及联合对LDL-C预期降低幅度

02 中国血脂异常管理，“适合的“才是正确的！

总体而言，新指南在前版指南基础上结合了最新临床和科研进展，客观反映了当前对血脂异常的前沿认识，对我国的血脂管理有很好的参考意义。但是需要注意的是，新指南主要参考了欧美人群的数据，然而由于种族和生活方式的差异，中国人群的血脂异常有自己的特点，因此也应探索适合中国人群的降脂策略。

• 首先，无论是否患有心血管疾病，中国人群的平均LDL-C水平均低于欧美人群。数据显示，近80%中国人群的LDL-C＜130 mg/L，按照不同基础血脂患者所需降脂幅度推算，中等强度的他汀足以使大部分中国人群的LDL-C水平得到达标管理^[3]。
  
• 其次，中国糖尿病患病率和糖尿病前期比例持续升高，降脂的同时需关注对血糖的影响。2017版糖尿病指南^[4]显示我国糖尿病患病率达10.4%，糖尿病前期35.7%，中国患者糖代谢异常比例高达46%。
  

• 最后，中国人群普通对他汀敏感性高、耐受性差。HPS2-THRIVE^[7]发现同等他汀剂量和联用其它药物时，中国人群发生肌病和肝酶升高的概率是西方人群的10倍。因此，国人在应用他汀时更需关注安全性，鉴于CYP3A4参与全部药物的50%以上的代谢，在中国人群应尽可能选择不通过CYP3A4代谢的他汀。

图2：从中国患者血脂的基本特点看适合中国患者联合降脂的他汀基本特征

因此，在临床实践，不应照搬欧美指南的建议，而应结合中国人群血脂异常的特点，选择最适合中国人群联合用药的他汀。

03 匹伐他汀，国人联合降脂治疗的更优他汀!

作为新一代的他汀，匹伐他汀具有与其他他汀的共同点，同样能够有效降低LDL-C水平、逆转动脉粥样硬化斑块、改善心血管疾病预后。

• 轻松降脂：匹伐他汀2 mg降低LDL-C达42%，4 mg降低LDL-C达47%^[8]。此外，匹伐他汀2 mg与阿托伐他汀20 mg降LDL-C疗效相当^[9]。因此，2018年美国心脏协会（AHA）胆固醇管理指南将匹伐他汀1-4 mg均定义为中等强度他汀。

图3: 匹伐他汀2 mg降低LDL-C达42%，4 mg降低LDL-C达47%

• 逆转斑块：3D-IVUS研究^[10]结果显示，匹伐他汀组对斑块体积的逆转显著优于单纯生活方式干预，且匹伐他汀与阿托伐他汀逆转急性冠脉综合征（ACS）患者斑块效果相当^[11]。

  
  

• 心血管获益：Real-CAD研究^[12]结果显示，高剂量匹伐他汀较低剂量能显著主要心血管事件。此外，与阿托伐他汀相比, 匹伐他汀全面调脂且预防主要不良心血管事件更优^[13]。

因此，匹伐他汀和阿托伐他汀常规剂量降低LDL-C疗效相当，但是由于匹伐他汀具有独特的结构及代谢途径，其所用剂量更小，与其他药物相互作用更少。更值得一提的是由于匹伐他汀不影响GLUT-4转运及体内瘦素、辅酶 Q₁₀水平，同时可增加脂联素水平，并不影响糖代谢。

04 “脂糖双赢”模式，更适合中国患者

一项头对头研究^[15]纳入2483例急性心梗（AMI）患者，评估阿托伐他汀10-20 mg，瑞舒伐他汀5-10 mg及匹伐他汀2-4 mg累计糖尿病发生率，观察3年。

结果显示，匹伐他汀不增加新发糖尿病风险，优于阿托伐他汀及瑞舒伐他汀（3.0% vs 8.4% vs 10.4%，P=0.001）。

此外，REAL-CAD研究^[12]数据显示4 mg匹伐他汀较1 mg未增加新发糖尿病风险（4.5% vs 4.3%,p=0.76），再次验证了既往研究关于匹伐他汀不增加新发糖尿病风险的结论。

因此，2016年欧洲药监局对匹伐他汀欧洲说明书进行了更新，特地指出“无论是上市后研究或者前瞻性研究中，没有确切证据表明匹伐他汀会增加新发糖尿病的风险”。

05 对抗血小板作用无影响，是联合用药更优选择！

值得注意的是，匹伐他汀主要通过尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶代谢，仅有极少部分经CYP2C9代谢，避免经过CYP3A4代谢，药物相互作用更少见。

PORTO研究^[17]结果发现，匹伐他汀对氯吡格雷的抗血小板作用无影响，是更适合心内科住院患者联合用药的他汀药物。

总 结

最新2019 ESC血脂管理指南肯定了他汀在ASCVD防治中的一线地位。与其他他汀相比，匹伐他汀具有低剂高效的降脂作用，并同样能够有效地逆转粥样硬化斑块及显著降低心血管事件，而且有良好的糖代谢安全性，可谓疗效与安全性兼具，是联合用药时代下适合中国患者血脂特点的优选他汀。

彭道泉教授

中南大学血脂与动脉粥样硬化研究所所长，中南大学湘雅二医院心血管病研究室主任。兼中华预防医学会心脏病预防与控制专业委员会常委，中国医疗保健国际交流促进会动脉粥样硬化血栓疾病防治分会常委，湖南省心血管病专业委员会副主任委员，湖南省预防医学会心脏病预防与控制专业委员会副主任委员，湖南省病理生理学会心血管专业委员会副主任委员，《Lipid and Cardiovascular Research》、《中国心血管杂志》、《中华心力衰竭和心肌病杂志》等编委。

主要从事血脂、炎症与动脉粥样硬化研究。先后在加拿大卡尔加里大学及美国克利夫兰临床中心博士后研究4年。获得美国心脏病协会(1项)、国家自然科学基金（6项）、卫生部临床重点项目（1项）等科研课题10余项。在Nat Med, Eur Heart J等杂志发表SCI论文42篇。在美期间获专利创新奖2项。获教育部、卫生部、省科委等科技成果奖4项。主编专著2部，参编专著7部。‘

参考文献：

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[2] Xin YY, et al. Am Heart J 2019;212:120-128

[3] 中国成人血脂异常防治指南（2016年修订版）. 中华心血管病杂志. 2016;44(10):833-853

[4] 中华医学会糖尿病学分会. 中华糖尿病杂志. 2018, 10 (1): 4-67

[5] 中国心脏调查组.中国住院冠心病患者糖代谢异常研究.中华内分泌代谢杂志,2006,22(1):7-10.

[6] Lee E, et al. Clin Pharmacol Ther. 2005: 330-341

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[14] Yokote K, et al. expert rev cadio ther. 2011:552-62

[15] EASD 2013. ABSTRCT 128

[16] 2016欧洲匹伐他汀产品特性说明书

[17]Pelliccia F, et al. Circ J. 2014: 679-684.