李康博士：当PD-1单抗Fc段遇见巨噬细胞Fcγ受体……

NO.4 PD-1单抗&巨噬细胞 来自泌尿科那点事儿 00:00 03:17

               

李康

博士

百济神州高级副总裁、生物药研发负责人
近30年生物医学、肿瘤生物学、抗体药物开发和肿瘤免疫治疗等领域的科学研究经验
前中美冠科——辉瑞亚洲癌症药研究中心执行总监
前美国La Jolla辉瑞癌症药研发中心资深主任科学家
前美国唐氏生物科技/基因泰克资深科学家和项目负责人
前美国德克萨斯州立大学达拉斯医学中心副教授
美国埃莫瑞大学生物化学和分子生物学博士学位
美国达拉斯大学工商管理硕士学位
武汉大学细胞遗传硕士学位

免疫检查点抑制剂的临床使用为多种肿瘤患者带来了治疗希望，但部分肿瘤患者对免疫治疗无应答，甚至出现快速疾病进展。2017年科学·转化医学杂志发表的一篇研究或许解释了PD-1单抗治疗后出现快速疾病进展的原因。研究通过运用延时活体镜检法，解释真实情况下免疫检查点抑制剂在肿瘤中的分布及其与肿瘤微环境中成分的相互作用¹。

研究显示：PD-1单抗给药初能够有效与PD-1+ 肿瘤浸润性CD8+ T细胞结合，但是这种结合很短暂，PD-1单抗几分钟内便被PD-1肿瘤浸润的巨噬细胞所捕获（ADCP效应，抗体依赖的细胞吞噬作用，如图一）。巨噬细胞数量增长依赖于PD-1单抗Fc段多糖和宿主髓样细胞表达的FcγR¹。既往非小细胞肺癌治疗研究也发现，在接受Nivolumab治疗出现快速疾病进展患者的组织样本中发现大量巨噬细胞群²。因此，PD-1单抗的抗肿瘤疗效或取决于表达FcγR的巨噬细胞，巨噬细胞的大量出现并吞噬PD-1单抗或与免疫治疗后出现快速疾病进展现象相关。

图一

目前国外已上市晚期膀胱癌适应症的PD-1单抗：Nivolumab和Pembrolizumab，国内替雷利珠单抗也即将上市该适应症。研究发现3种PD-1单抗给药后，肿瘤组织中巨噬细胞的变化对比（图二）³：

• 基础实验中，对替雷利珠单抗和合成抗体BGB-A317/IgG4S228P(合成抗体Fc段保留了与巨噬细胞FcγR结合的能力，如(Nivo&Pembro单抗)治疗的肿瘤细胞进行荧光染色，替雷利珠单抗用药后能够看到大量活化的CD8+T细胞（绿色），而巨噬细胞数量有限
• BGB-A317/IgG4S228P 肿瘤组织中T细胞则被巨噬细胞大量吞噬（绿色稀少），剩大量巨噬细胞充斥视野（红色）

图二

红色:mCD64+(FcγRI),巨噬细胞;绿色:CD8+,T细胞;蓝色:细胞核

替雷利珠单抗为我国百济神州自主研发，由于进行了Fc段改造，去除了和巨噬细胞表面FcγR结合的能力，避免了普通PD-1单抗(Nivo&Pembro单抗)诱导巨噬细胞的ADCP作用，因此给药后并没有导致巨噬细胞的大量增加³。

目前，免疫检查点抑制剂在体内的药代动力学及与肿瘤床成分的相互作用所知甚微，随着基础研究及临床研究的进行，相信未来免疫治疗抵抗的难题也将迎刃而解。

(注:本材料仅供医疗卫生专业人士参考）

*本项目由百济神州(上海)生物医药技术有限公司支持

【参考文献】

1.In vivo imaging reveals a tumor-associated macrophage mediated resistance pathway in anti-PD-1 therapy. Sci Transl Med. 2017 May 10; 9(389): . doi:10.1126/scitranslmed.aal3604.

2.Antibody-Fc/FcR Interaction>3.The binding of an anti-PD-1 antibody to FcγRΙ has a profound impact on its biological functions. Cancer Immunol Immunother. 2018; 67(7): 1079–1090.

责任编辑：榭小仙

审核校对：张栋邦