李康博士：替雷利珠单抗——结构改造成就独特作用机制

李康

博士

百济神州高级副总裁、生物药研发负责人
近30年生物医学、肿瘤生物学、抗体药物开发和肿瘤免疫治疗等领域的科学研究经验
前中美冠科——辉瑞亚洲癌症药研究中心执行总监
前美国La Jolla辉瑞癌症药研发中心资深主任科学家
前美国唐氏生物科技/基因泰克资深科学家和项目负责人
前美国德克萨斯州立大学达拉斯医学中心副教授
美国埃莫瑞大学生物化学和分子生物学博士学位
美国达拉斯大学工商管理硕士学位
武汉大学细胞遗传硕士学位

随着肿瘤免疫疗法2.0时代的来临，免疫检查点抑制剂走进临床，让更多医生和大众了解了PD-1/PD-L1单抗。替雷利珠单抗为我国百济神州自主研发的PD-1单抗，属于人源化IgG4变异型单抗，具有独特药学作用机制。本期探界说我们将详细解读替雷利珠单抗的“独特之处”。

一、单克隆抗体的基本结构：

• 单克隆抗体是针对同一抗原决定簇的高度靶向专一的免疫球蛋白，由两条相同的轻链（L）和两条相同的重链（H）组成，重链和轻链均由恒定区（C）和可变区（V）组成（下图所示）^1.2.3

二、替雷利珠单抗⁴：

• 替雷利珠单抗是百济神州自主研发PD-1单抗
• 替雷利珠单抗在可变区的Fc段进行了改造，具有不同于普通 IgG4 的独特药学作用机制

三、替雷利珠单抗与其他PD-1抑制剂：

• 结构差异：替雷利珠单抗去除Fc段与巨噬细胞表面Fcγ受体结合能力，而其他PD-1单抗（如帕博利珠单抗、纳武利尤单抗等）均保留Fc段与Fcγ受体的结合能力⁴
• Fc段结构改造的优势^5.6：

✓未对Fc段进行改造的PD-1单抗：抗体Fc段与巨噬细胞表面表达的Fcγ受体结合，发生PD-1 抗体介导的免疫细胞交联，进而引发巨噬细胞启动抗体依赖的细胞吞噬作用（ADCP效应），消耗T细胞，影响抗肿瘤效果

✓替雷利珠单抗对Fc段进行改造，去除和巨噬细胞表面Fcγ受体结合的能力，避免了普通PD-1抗体诱导巨噬细胞的ADCP作用，保护T细胞的功能活性，理论上可增强其有效性

在独特作用机制基础上，替雷利珠单抗抗肿瘤活性也经过临床试验验证，I期II期试验显示替雷利珠单抗治疗膀胱癌ORR分别为29.4%和23.1%，安全性良好^7.8。目前CDE已结束替雷利珠单抗注册申请的技术审评工作，报送国家药监局进行审批，有望成为国内首个获得尿路上皮癌适应症的PD-1单抗。相信未来随着替雷利珠单抗的上市，膀胱癌患者的预后将得到更好提升和改善！

(注:本材料仅供医疗卫生专业人士参考）

*本项目由百济神州(上海)生物医药技术有限公司支持