新冠肺炎抗病毒治疗药物应用与药学监护

本文来源《新型冠状病毒肺炎及常见合并症药物治疗与药学监护指引》，因指引内容较多，小编只整理了新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）中推荐的抗病毒药物。包括抗病毒药物的药理、毒理、药代动力学特征、用法用量、药学监护、特殊人群及合并症患者的使用。

以下为抗病毒治疗药物应用与药学监护α-干扰素

药物	α-干扰素
药理学分类及抗病毒机理	广谱抗病毒药，对RNA病毒和DNA病毒都有抑制作用。通过作用于细胞表面受体，使细胞产生抗病毒蛋白阻断病毒的繁殖，同时还可以直接激活免疫细胞，间接抑制病毒的复制过程。
毒理学及不良反应	①动物试验结果显示干扰素α-2b   可导致怀孕的灵长类动物发生流产，应引起注意。②雾化吸入直接作用于呼吸道黏膜，避免了干扰素全身给药的不良反应。IFNα1b雾化吸入在儿童中使用不良反应较少，偶见中性粒细胞下降、低度发热，发热为一过性，一般不需对症处理。同时，由于雾化给药对鼻、咽存在刺激，可能出现恶心、呕吐、口腔炎等情况。③全身给药不良反应还包括：流感样症状、外周血白细胞和血小板减少、患者情绪精神异常、轻至中度脱发、荨麻疹、肝肾功能异常等。
药代动力学特征	①健康志愿者单次皮下注射重组人干扰素α-1b   60μg,注射后3.99小时血药浓度达最高峰，吸收半衰期为1.86小时，清除相半衰期4.53小时。吸收后分布于各脏器，于注射局部含量最高，其次为肾、脾、肺、肝、心脏、脑及脂肪组织，然后在体内降解。尿、粪、胆汁中排泄较少。②相比于肌内注射，雾化吸入给药后重组人干扰素α-2b 主要分布在肺中，而且在体内清除速度较慢。
用法用量	雾化吸入：成人每次500万U或相当剂量，加入灭菌注射用水2ml，每日2次，疗程不超过10天。
妊娠及哺乳期	①孕期使用该药有阻碍胎儿生长发育的风险，应充分告知；②不明确   IFNα是否能通过乳汁分泌，故哺乳期妇女慎用。
儿童	《湖南省儿童新冠肺炎临床诊断与治疗专家共识（试行第一版）》提出：普通型病例每次10万～20万IU/kg，重型20万～40万IU/kg，加入生理盐水3ml～5ml,雾化,每日两次。共识中提到慎用于新生儿及2月龄以下小儿，因目前尚无雾化吸入重组人IFNα的临床研究报告。
老年人	根据药代动力学、药效学和临床耐受性及安全性资料，老年患者无需调整剂量。
肝功能受损患者	全身使用有肝毒性风险，肝功能不全者应谨慎，雾化时建议监测肝功能的变化。
肾功能受损患者	重组人干扰素α-2b 全身应用时，若血清肌酐   2mg/dL（即176.8μmol/L）时应停用,雾化时建议监测肾功能的变化。
心脏疾病患者	暂无资料。
机械通气患者
药物相互作用	①茶碱类：干扰素可降低茶碱类的清除率，导致茶碱中毒（恶心、呕吐、便秘、癫痫发作等）。联合使用建议监测茶碱血药浓度。②肝毒性药物：与抗癫痫药、红霉素、米诺环素等对肝功能有影响的药物合用有潜在的肝脏中毒风险。③不可与某些酶(如糜蛋白酶)、乙酰半胱氨酸及异丙托溴铵合用。
慎用、禁用	禁用：对IFN及辅料过敏的患者；未控制的自身免疫性疾病患者；患有严重心脏疾病、失代偿性肝病、肾功能不全（CrCL<50ml/min）、骨髓功能不正常者；癫痫及中枢神经系统功能损伤者。。
使用或服用特殊要求	①应严格按照雾化吸入的管理规范要求和专家共识进行正确操作。②不建议采用超声雾化。可考虑采用射流式雾化器（空气压缩雾化器）、振动筛孔雾化器雾化或氧气驱动雾化法。③部分IFN-α2b产品的辅料中含有防腐剂苯甲醇，若雾化可造成呼吸道黏膜损伤，同时诱发哮喘发作，故不建议用含有防腐剂的IFN-α2b   进行雾化。④注意滴眼剂、滴鼻剂、气雾剂、喷雾剂及长效注射用 IFN 不可雾化吸入。
漏服后的处理
定期监测的指标	目前没有雾化吸入时定期监测指标，可参考皮下注射资料：使用α-干扰素时应定期监测患者血象、心电图、甲状腺功能、肝功能等指标。

洛匹那韦/利托那韦

药物	洛匹那韦/利托那韦
药理学分类及抗病毒机理	均为HIV蛋白酶抑制剂，两者联合使用协同起效。洛匹那韦阻止HIV的Gag-Pol聚蛋白分裂。利托那韦作用病毒的天冬氨酰蛋白酶，通过抑制HIV蛋白酶使该酶无法处理Gag-Pol多聚蛋白的前体。两者均可导致病毒装配失败，成为未成熟的非感染性病毒。冠状病毒和HIV病毒均属于RNA病毒，因此有希望通过与冠状病毒蛋白酶结合而抑制病毒正常功能，从而达到抗病毒的作用。
毒理学及不良反应	①毒理学数据有限。②洛匹那韦：幼儿可能导致与酒精有关的严重毒性，有致死风险，致死量未知。③利托那韦：发现近似的致死剂量大于大鼠相关人类剂量的20倍和小鼠相关人类剂量的10倍。大鼠口服LD值大于   2500   mg/kg。④不良反应：常见不良反应为腹泻、恶心、呕吐、肝功能损害。高甘油三酯血症和高胆固醇血症与心血管事件密切相关。胰腺炎病史或者甘油三酯水平≥5.65mmol/L，增加高脂血症性胰腺炎风险。
药代动力学特征	利托那韦半衰期3-5h。洛匹那韦由肝代谢，主要通过细胞色素P450酶CYP3A同工酶代谢。利托那韦主要通过细胞色素P450酶CYP3A和CYP2D6代谢，可在尿液和粪便中检测到代谢物。利托那韦通过抑制CYP3A介导的洛匹那韦的代谢，从而增加洛匹那韦的血浆浓度。两者联合使用协同起效，抑制病毒反转录。
用法用量	成人：每次400mg /100 mg，每日两次，口服，疗程不超过 10天。
妊娠及哺乳期	①洛匹那韦/利托那韦妊娠期分级为C级，洛匹那韦哺乳期分级为L3级，利托那韦哺乳期分级为L3级。②妊娠患者每天2次400/100   mg（对洛匹那韦/利托那韦无耐药）。产后患者无需调整剂量。出生后新生儿立即按病毒感染流程隔离观察两周，不喂母乳。
儿童	每日两次剂量，不建议每日一次给予。＞2岁，如使用片剂，依据体重或体表面积（BSA）计算：体重≥40kg 或者 BSA≥1.4m2，每次400mg/100   mg，每日两次；0.9m2≤BSA＜1.4m2，每次 300mg/75mg，每日两次；0.6m2≤BSA＜0.9m2，每次 200mg/50   mg，每日两次。≥14d 以上儿童，如使用口服液：14d～6 月，每次16/4mg/kg或 300/75mg/m2，每日两次；6 个月以上～18 岁：体重为<15kg，每次 12/3mg/kg，每日两次；体重为15～40kg，每次10/2.5mg/kg，每日两次；体重>40kg，剂量同成人；亦可根据体表面积计算，每次 230/57.5 mg/m2，每日两次。
老年人	安全性尚不可知，老年人用此药贫血的风险大于年轻人，且肾功能下降易导致积蓄，不推荐使用。
肝功能受损患者	轻至中度肝功能损害可能使洛匹那韦的暴露剂量增加30%，重度肝功能不全患者禁用。
肾功能受损患者	血液透析和腹膜透析以及肾功能不全者可正常使用。
心脏疾病患者	存在传导系统疾病、局部缺血性心脏病、心肌病、潜在的结构性心脏病或与可能延长PR间隔的其他药物联合使用时，需要谨慎使用。
机械通气患者	使用ECMO：建议按常规剂量给药，按临床效果给药，有条件根据血药浓度监测结果调整用药。可以通过鼻饲给药，建议用口服液，不用片剂。可以使用  PVC 和硅胶管，但不得使用聚氨酰材质管道。
药物相互作用	①升高并用药品血清浓度：抗凝药（利伐沙班，达比加群）、胺碘酮、抗肿瘤药（长春新碱、达沙替尼、尼洛替尼）、抗真菌药（酮康唑、伊曲康唑）、二氢吡啶类，钙拮抗剂非洛地平、硝苯地平、尼卡地平）、糖皮质激素、免疫抑制剂（他克莫司、西罗莫司）、芬太尼、麦角胺类（禁止）、卡马西平、苯巴比妥、苯二氮卓类（如地西泮）、美托洛尔、多潘立酮。②降低并用药品血清浓度：丙戊酸、拉莫三嗪、伏立康唑、美沙酮、乙炔雌二醇、安非他酮。③受其他药物影响降低本品血药浓度而影响抗病毒效果：利福平（禁   止）、圣约翰草（禁止）、卡马西平、苯巴比妥。④与华法林联用时需监测INR。⑤可能降低降糖药的治疗效果，合用时应注意监测血糖变化。
慎用、禁用	禁用：已知对洛匹那韦、利托那韦或任何辅料过敏患者；重度肝功能不全患者禁用。慎用：妊娠或哺乳期妇女；老年患者；儿童；肝功能不全患者；心功能不全患者；甘油三酯显著升高患者或有胰腺炎病史的患者；高血糖或糖尿病患者；血友病患者。
使用或服用特殊要求	①片剂应整片服用，不能咀嚼、掰开或压碎。②口服液必须与食物同服，可以进行管饲给药，增加生物利用率。。③需注意口服液辅料中含有42.4%（v/v）乙醇与15.3%（w/v）丙二醇。可能与某些头孢菌素、甲硝唑、替硝唑合用时引起双硫仑样反应。
漏服后的处理	应尽快补服；如时间接近下次服用时间，则不用补服，下次不需加倍服用。
定期监测的指标	①治疗前及治疗期间密切监测肝酶。②定期监测甘油三酯、胆固醇、血常规、超敏   C反应蛋白、凝血功能、降钙素原、电解质、病毒载量、CD4   细胞计数、血糖等。③加强心功能监护。④对潜伏性慢性肝炎或肝硬化患者应增加对胆红素、血清白蛋白、AST 或 ALT 的监测。

利巴韦林

药物	利巴韦林
药理学分类及抗病毒机理	广谱抗病毒药，进入被病毒感染的细胞后迅速磷酸化，其产物为病毒合成酶的竞争性抑制剂，损害病毒RNA和蛋白合成，抑制病毒的复制与传播。
毒理学及不良反应	①具有生殖毒性与致癌性。②常见不良反应为贫血、乏力等，停药后即消失。主要毒性是溶血性贫血。大剂量可致心脏损害，对有呼吸道疾患者可致呼吸困难、胸痛等。
药代动力学特征	口服吸收迅速，生物利用度40%-45%，1.5h血药浓度达峰值1-2mg/L；静滴0.8g，5分钟后血浆浓度为17.8±5.5μM，30分钟后血浆浓度为42.3±10.4μM；高脂食物促进吸收，可进入红细胞，可透过胎盘屏障、血脑屏障，经肝代谢，经肾排泄。
用法用量	建议与干扰素或洛匹那韦/利托那韦联合应用，成人500mg/次，每日2至3次静脉输注，疗程不超过10天。
妊娠及哺乳期	①有较强的致畸作用，故禁用于孕妇和有可能怀孕的妇女（体内消除很慢，停药后4周尚不能完全自体内清除）。②少量由乳汁排泄，对母子均具毒性，用药期间需暂停哺乳。
儿童	缺乏新冠肺炎的详细研究资料。
老年人	贫血风险增加，肾功能多有下降，容易导致蓄积，不推荐老年患者服用。
肝功能受损患者	轻、中度肝功能障碍患者慎用，重度肝功能障碍患者避免使用。
肾功能受损患者	肌酐清除率<50   ml/min的患者，不推荐使用。
心脏疾病患者	有严重或不稳定性心脏病患者不宜。
机械通气患者
药物相互作用	①严禁与拉夫米定、去羟肌苷联用，可导致线粒体中毒（乳酸中毒、胰腺炎、肝衰竭）。②与齐多夫定、司他夫定、扎西他滨等核酸逆转录酶抑制剂联用可使后者药物疗效降低；可导致致命或非致命的乳酸酸中毒。③与各类干扰素联用会导致贫血发生率增加。
慎用、禁用	禁用：孕妇或女性伴侣怀孕的男性；自身免疫性肝炎；对利巴韦林过敏；有严重或不稳定性心脏病患者，胰腺炎患者。慎用：严重贫血患者。
使用或服用特殊要求	对于胶囊剂，任何情况下警告患者不要打开、粉碎或打破药物胶囊。口服药物时与饮食习惯保持一致。
漏服后的处理	尽快补服，若已接近下次服药时间不用补服，按原来时间服用下一次剂量，千万不可加倍服用。
定期监测的指标	①定期监测血常规(血红蛋白水平、白细胞计数、血小板计数)、血液生化(肝功能、TSH)   ,尤其血红蛋白检查(包括在开始前、治疗第2周、第4周)。②可能怀孕妇女每月进行妊娠测试。③口服后引起血胆红素增高25%。④大剂量可引起血红蛋白下降，对诊断造成干扰。

磷酸氯喹

药物	磷酸氯喹
药理学分类及抗病毒机理	可通过抑制冠状病毒与人体细胞 ACE2 受体的结合，抑制病毒的侵入。氯喹是一种碱性化合物，可提高体内 pH 值，阻断冠状病毒、逆转录病毒等 pH 依赖性病毒的复制。同时具有免疫调节作用，可减少免疫病理性损伤。
毒理学及不良反应	①一般不良反应：头晕、头痛、眼花、食欲减退、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、耳鸣、烦躁等。反应大多较轻，停药后可自行消失。②眼睛毒性：因氯喹可由泪腺分泌，并由角膜吸收，在角膜上出现弥漫性白色颗粒，停药后可消失。③蓄积毒性：相当部分在组织内蓄积，久服可致视网膜轻度水肿和色素聚集，有视网膜病（黄斑病变）、黄斑变性的报道，视网膜病的危险因素包括年龄、持续治疗时间、每日最高剂量和（或）累积剂量，常为不可逆。④严重椎体外系疾病：如肌张力障碍、运动障碍、伸舌、斜颈等，症状常于停药或对症治疗后缓解。引起窦房结的抑制，导致心律失常、休克，严重时可发生阿-斯综合征，而导致死亡。⑤心脏骤停是氯喹的最严重不良反应，与血药浓度有关。⑥血液系统：溶血、再障、可逆性粒细胞缺乏症、血小板减少等较为罕见。⑦其他：药物性精神病、白细胞减少、紫瘢、皮疹、皮炎，光敏性皮炎乃至剥脱性皮炎、银屑病、毛发变白、脱毛、神经肌肉痛、轻度短暂头痛等。
药代动力学特征	氯喹口服后，肠道吸收快而充分，服药后1～2小时血中浓度最高。红细胞中浓度为血浆内的10～20倍。半衰期为2.5～10日。约55%的药物与血浆成分结合，与组织蛋白结合更多。在肝、脾、肾、肺中的浓度比血浆浓度高200～700   倍，脑组织及脊髓浓度为血浆浓度10～30倍。代谢转化在肝脏进行，主要代谢产物为去乙基氯喹，仍有抗疟作用。小部分（10～15%）以原形经肾排泄，排泄速度可因尿液酸化而加快，碱化而降低。约8%随粪便排泄，也可由乳汁中排出。
用法用量	适用于18岁~65岁成人。体重大于50kg，每次500mg、每日2次，疗程7天；体重50kg及以下者第1、2天每次500mg、每日2次，第3~7天每次500mg、每日1次，疗程7天。
妊娠及哺乳期	①孕妇禁用。氯喹可损害听力，可引起小儿先天性耳聋、智力迟钝。②哺乳期妇女慎用。WHO 指出哺乳期可以用药，对婴儿造成的风险很小。
儿童	未进行该项试验且无可靠参考文献。
老年人	未进行该项实验且无可靠参考文献。
肝功能受损患者	肝功能不全患者慎用。
肾功能受损患者	肾功能不全患者慎用。
心脏疾病患者	暂无资料。
机械通气患者
药物相互作用	①与莫西沙星、阿奇霉素、胺碘酮、地高辛等可致心律失常的药物合用，增加心律失常风险，与喹诺酮类、大环内酯类等抗生素合用时可导致QT   间期延长，增加尖端扭转室速的风险。②与保泰松、氯丙嗪、链霉素、强心苷、肝素、青霉胺、氟羟强的松龙、单胺氧化酶抑制剂合用可增加不良反应风险。③与氯化胺合用，可加速排泄而降低血中浓度。④与氯喹同类药物（氨酚喹、羟基氯喹等）同用时，可使氯喹血中浓度升高。⑤与降糖药合用，可能增加发生低血糖的风险，应注意监测。
慎用、禁用	禁忌症：对本品过敏者；妊娠期；蚕豆病患者；对4-氨基喹啉类过敏的者；心律失常（如传导阻滞）；慢性肝肾疾病并达到终末期；视网膜疾病、听力减退或听力丧失；精神类疾病；皮肤疾病（包括皮疹、皮炎、银屑病）；葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症；因原有基疾病必须使用洋地黄类药物、保泰松、肝素、青霉胺、胺碘酮、多潘立酮、氟哌利多等可能产生药物相互作用的患者。肝肾功能不全、心脏病、重型多型红斑、血卟啉病、牛皮癣慎用。
使用或服用特殊要求	氯喹与食物同服，口服后的生物利用度增加。
漏服后的处理	应尽快补服；如时间接近下次服用时间，则不用补服，下次不需加倍服用。
定期监测的指标	①用药期间需隔天监测血常规，如白细胞进行性减少，贫血和血小板减少进行性加重，则减量或停药。②治疗前常规行心电图检查，治疗第5、10天监测心电图，注意QT间期，如 QT 间期延长或者出现心率减慢，注意减量或停药。③治疗中常规询问患者视力变化，若出现视力减退应减量或停用。④治疗过程中观察患者精神心理状况，如出现精神异常或者精神抑郁等，注意减量或停药。治疗期间确保患者体内电解质水平（钾、钠、氯）和血糖、肝肾功能正常。

阿比多尔

药物	阿比多尔
药理学分类及抗病毒机理	一种非核苷类广谱抗病毒药物,   作为目前唯一的血凝素抑制剂，主要通过激活体内2,5-寡聚腺苷酸合成酶(抗病毒蛋白), 特异性抑制病毒脂质囊膜与宿主细胞膜的接触、黏附及融合,   并阻断病毒基因穿入细胞核, 从而抑制病毒 DNA和 RNA合成。此外,还可诱导干扰素（IFN）产生,激活巨噬细胞及调节炎症因子水平。
毒理学及不良反应	①阿比多尔在人体中具有良好的耐受性和安全性，应用多年来，未发现与药物相关的严重不良事件的报道。②口服阿比多尔，最常见的药物不良反应为消化道症状，其次为头晕，但在停药后均可好转。阿比多尔不良反应发生率约为6.2%，主要表现为恶心、腹泻、头晕和血清转氨酶增高。
药代动力学特征	①口服可迅速被胃肠道吸收，健康受试者口服200mg，约1.63小时达峰（417.8±240.7 ng/ml），半衰期10.55±4.01小时。②药物被吸收后，迅速分布于组织和器官中，肝脏中浓度最高，其次是胸腺、肾脏和脑。主要通过肝代谢，且CYP3A4是参与代谢的主要亚型。给药后48h，40％药物以原形排出体外，其中粪便中排出38.9％，尿中排出不足 0.12%。
用法用量	成人200mg，每日3次，疗程不超过10天。
妊娠及哺乳期	①目前用药安全性尚不明确，应用时需慎用或不用。②动物实验显示：大鼠口服4周后，对孕鼠的生殖功能和胎鼠生长发育无明显影响。
儿童	①我国尚无新冠肺炎相关儿童临床研究证据，在俄罗斯可用于2岁以上儿童的流感治疗、暴露后预防以及流感季的预防②俄版说明书中剂量：2～6岁每次50mg，7～12岁每次100mg，≥13岁及成人每次200mg，每天4次，连服5天；暴露后预防：2～6岁每次50mg，7～12岁每次100mg。流感季预防：2～6岁每次50mg，7～12岁每次100mg，≥13岁及成人每次200mg，一周2次，连服3周。
老年人	用药安全性尚不明确，应用时需要慎用或者不宜使用。
肝功能受损患者	由于药物主要通过肝脏进行代谢，使用时注意监测肝功能。
肾功能受损患者	严重肾功能不全者慎用。
心脏疾病患者	中国临床试验发现，在服药3小时后部分健康受试者出现心动过缓的情况（心率小于60次/分，且心率降低在2-24次/分间），因此心衰患者需慎用。
机械通气患者	研究资料不足，慎用或不宜使用。
药物相互作用	①阿比多尔血浆蛋白结合率较高，与高血浆蛋白结合率的药物合用，导致药物浓度异常升高，出现药效增强或药物不良反应的发生。②阿比多尔和CYP3A4抑制剂和诱导剂之间可能存在药物相互作用，需要注意监测或调整剂量。③阿比多尔与需要UGT1A9参与代谢的药物同时使用时，应注意药物间的相互作用。④阿比多尔若与含铝制剂同时服用，则影响其吸收。建议在服用阿比多尔1～2h后，再服用含铝制剂。⑤与丙磺舒同时应用，本品半衰期延长至10h。⑥与茶碱合用，血中的茶碱浓度可能增加，需要注意监测或调整剂量。
慎用、禁用	对本品过敏者禁用。孕妇及哺乳期妇女、严重肾功能不全者、窦房结病变或功能不全的患者慎用。
使用或服用特殊要求	饭前饭后均可，暂无特殊服用要求。
漏服后的处理	应尽快补服；如时间接近下次服用时间，则不用补服，下次不需加倍服用。
定期监测的指标	治疗期间定期监测肝功能、心电图等。