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一位67岁的女性肉瘤患者，已没有治疗选择。她的癌症是一种罕见的肉瘤形式-未分类圆形细胞腹膜后肉瘤，且发生转移，对治疗不再有效。 为了让她的生活质量有所提高，华盛顿大学医学院的医生开始用质子束辐射治疗她最大的肿瘤。她的一位医生放射肿瘤学家布莱恩·鲍曼（Brian Baumann）回忆说，质子治疗目标是减慢肿瘤的生长，并使这名高领患者尽可能过得舒适，提高生活质量。 但是，经过一个疗程的质子放疗后，医生注意到她的扫描结果发生了令人惊讶的变化：不仅质子束照射部位的肿瘤缩小了，而且她身体其他部位的未经质子束照射治疗的肿瘤也缩小了。而且随着时间的流逝，肿瘤将继续缩小，最终消失。 质子束治疗后不同时间间隔进行CT胸部/腹部/骨盆扫描 以监测对质子束放疗的反应并评估复发情况：盆腔肿块（左列蓝色箭头）；食管旁（中间列蓝色箭头）；锁骨上淋巴结（右列蓝色箭头）。（A–C）放疗后1个月；（D–F）放疗后5个月；（G–I）放疗后7个月；（J–L）放疗后17个月。结果：右腹膜后肿块持续稳定（D，蓝色箭头），食管旁食管旁淋巴结肿大的消退（E，蓝色箭头），放疗后5个月左锁骨上淋巴结消退（F，蓝色箭头）。 鲍曼博士说：“三年后，她还活着，而且身体很好。” 他的团队对此现象非常感兴趣，一直在找寻发生如此应答的原因。最近，报告说，该患者对质子束治疗有罕见的反应，医学上称为“远端效应”。 放射照射一个部位，全身肿瘤消失，这种现象叫远端效应 图片来自：Adapted from Clin Cancer Res September 一个部位照射，唤醒免疫系统全身杀伤肿瘤 斯坦福癌症研究所的放射肿瘤学家J. Billy W. Loo博士说，癌症患者对严重影响的患者生命的单个肿瘤进行治疗时，可能唤醒整个机体的免疫系统，并使之能够识别体内其他部位的肿瘤，并将之清除。 Weill Cornell Medicine的医学博士Silvia Formenti解释说，本案例中，质子束放疗实施后，肿瘤细胞被破坏，可能释放出被免疫系统识别为具有威胁性的物质，也就是肿瘤抗原，可能导致整个身体的免疫反应。也就是说，一个部位的肿瘤治疗后，可能会激活整个免疫系统，进行全身癌细胞大扫荡。 激发远端效应，质子线更有优势鲍曼博士指出，就触发远端反应而言，质子束放疗相对于传统放疗（X射线，伽马射线或中子线）更具有优势。 伽玛线和X射线束穿过人体时不会停止，健康组织会受到辐射，而质子束治疗照射的深度可以控制，能控制到达健康组织的辐射量。 鲍曼博士解释说：“用质子束放疗，人体健康组织器官承受的辐射会减少，这意味着血液和血液中的循环免疫细胞（可以杀死肿瘤细胞）的辐射也更少。免疫细胞对放射线非常敏感。免疫细胞暴露于更高的辐射剂量下会导致免疫细胞死亡，这可能会削弱其远端作用。 所以，质子线比传统放疗（如常用的X线）射线更具有产生远端效应的优势。而且越来越多的临床试验证据表明，与单独放疗相比，用放疗联合免疫检查点抑制剂可增加患者发生远端效应的机会。莫里斯博士指出，这两种方法可能是互补的。放疗可帮助免疫系统识别肿瘤细胞，而免疫检查点抑制剂可帮助其获得更强烈地应答。 骨肉瘤犬接受低剂量病灶部位放疗后，激活全身免疫应答。图片来自：Printed with permission from Zachary M 另外，Formenti博士补充说：“被质子束照射的肿瘤可以成为一种疫苗，让癌症患者产生免疫反应。除了放疗可以引起这样的反应，最常见的就是癌症疫苗接种。 注射流感疫苗至黑色素瘤小鼠，激活免疫细胞攻击另一侧肿瘤。图片来自：Printed with permission from K 流感疫苗被选中，注射在身体两侧都患有黑色素瘤的小鼠模型中。研究员Andrew Zloza博士说：“我们观察到，在小鼠两侧的肿瘤几乎同时减缓。在一个肿瘤中注射流感疫苗不仅会减少该肿瘤的生长，而且会减慢小鼠另一侧未经治疗的肿瘤的生长。” 该研究小组还向已经扩散到肺部的乳腺癌小鼠模型的肿瘤中注射了流感疫苗，其结果与患有黑素瘤小鼠的结果相似，都发生了远端效应。 在所有小鼠中，流感疫苗激活了某些免疫细胞，这些免疫细胞可以识别并攻击注射疫苗部位的肿瘤细胞。这改变了局部肿瘤环境，为其中一些免疫细胞迁移到其他肿瘤奠定了基础。 为了改善结果，研究人员用免疫检查点抑制剂（PD-1）联合流感疫苗对小鼠进行了治疗，结果发现该策略行之有效。与单独使用流感疫苗相比，联合治疗在小鼠中产生了更好的反应。 小结鲍曼博士说：“远端效应是一种令人着迷的现象，”他指出，这种现象最早是在1950年代初期的小鼠实验中观察到的。一位名叫RH Mole的研究人员表明，放射线可以使小鼠一侧的肿瘤缩小，也会导致小鼠另一侧未经治疗的肿瘤消退。 当放射治疗或其他类型的局部疗法不仅使目标肿瘤缩小，而且导致体内其他部位未经治疗的肿瘤缩小时，就会发生远端效应。尽管仍在研究引起远端效应的确切生物学机制，但人们认为免疫系统起着重要作用。 现在，越来越多的证据表明这种现象是真实的，并且有可能使之更可靠地发生。 在黑色素瘤、乳腺癌、肺癌和肝癌中，都曾记录过远端效应的发生。近年来，在一些罕见癌症患者如胸膜间皮瘤和胸腺癌中也有报道。 |
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