 阿尔茨海默病是最常见的痴呆症，在美国有超过500万人受到影响，但医生们对如何预防这种疾病的建议有限。这种疾病在大脑中悄无声息地发展了20多年，直到人们开始表现出健忘和困惑的特征性症状。理解这段静默阶段可能是预防这种毁灭性疾病的关键。  位于圣路易斯的华盛顿大学医学院（Washington University School of Medicine）的两项研究可以帮助确定罹患阿尔茨海默病痴呆症的高风险人群，并指出预防策略。一项研究[1]发现，随着疾病的发展，从20多年前开始，随着疾病的发展，各种不同形式的关键性阿尔茨海默病蛋白tau就会以可预测的顺序出现。另一项研究[2]表明缺乏睡眠会增加某种有害形式的tau蛋白的水平。这些研究可在《自然医学》（Nature Medicine）[1]和《神经病学年鉴》（Annals of Neurology）上在线获得。  研究一发表在《Nature Medicine》上 这些发现有助于解释为什么睡眠不好会增加患阿尔茨海默病的风险，并有助于找出人们在可能通往阿尔茨海默病的过程中处于哪个具体阶段。 Charles F.和Joanne Knight杰出神经病学教授，也是这两项研究的共同作者Randall J. Bateman，MD说：“我们的目标是在人们出现症状之前阻止阿尔茨海默病的进程。要做到这一点，我们需要更好地了解tau蛋白是如何导致阿尔茨海默病的，这样我们才能确定开发新的阿尔茨海默病治疗的靶点。” 阿尔茨海默病与两种主要蛋白质相关：β-淀粉样蛋白和tau蛋白。两种蛋白都是正常的大脑蛋白质，当它们聚集成团时就会变得有害。在认知症状出现之前二十年或更长时间，β-淀粉样斑块即出现了。Tau蛋白缠结形成的时间较晚，就像脑部扫描发现损伤、认知能力开始下降一样。  华盛顿大学医学院 Bateman、合著者Eric McDade，DO和第一作者，神经病学讲师Nicolas Barthélemy，他们怀疑tau蛋白可能在疾病过程的很早就开始发生变化，最终导致缠结和认知下降的形成。 为了找出答案，他们研究了“显性遗传阿尔茨海默病网络”（Dominantly Inherited Alzheimer Network，DIAN）中招募的人。这些参与者罕见的基因突变，导致他们在年轻时就会患上阿尔茨海默病，与父母患此病的年龄大致相同。这些突变对家庭造成了灾难性的影响，使研究人员能够知道谁将在何时发病。 研究人员分析了370名DIAN参与者的脑脊液样本，脑脊液是大脑和脊髓周围的液体。他们正在寻找通过添加磷酸基团而被化学修饰的tau蛋白，这一过程称为磷酸化。他们在一些最早的样本中检测到tau蛋白的磷酸化形式，大约在同一时间出现β-淀粉样蛋白斑块，这是在tau蛋白缠结出现很久之前。  McDade说：“尽管我们无法从这项研究中得出因果关系，但我们怀疑斑块的发展会导致tau蛋白的变化。” 此外，磷酸化的tau蛋白的形式以特定的顺序出现。研究人员发现，一种磷酸化的tau-217磷酸化形式出现在预期的症状发作年龄之前21年，并一直保持高水平，直到即将出现认知能力下降的迹象。其他磷酸化形式随后出现。总体而言，他们的数据勾勒出了导致阿尔茨海默病痴呆的多年来tau蛋白变化的一个清晰的序列。 McDade说：“通过观察tau蛋白的磷酸化，我们可以查明人们在疾病中的位置。如果除其中任何一种之外一切正常，那么在出现症状之前你还有很长的路要走。但是，如果很多异常情况出现，你将在几年内出现症状。”  研究二发表在《Annals of Neurology》上 另外，Bateman、Barthélemy和共同作者，神经病学助理教授，华盛顿大学睡眠医学中心主任Brendan Lucey博士分别研究了睡眠对磷酸化tau蛋白的影响。不良睡眠（例如睡眠呼吸暂停引起的睡眠不足）与罹患阿尔茨海默病的风险有关。 研究人员研究了8个年龄在30至60岁，没有睡眠或认知问题的人。参与者被随机分配到以下三种情况之一：正常的夜晚睡眠，没有任何助眠器，熬夜或用羟丁酸钠（一种治疗睡眠障碍的处方药）治疗后入睡。 研究人员在36个小时内每两个小时对围绕大脑和脊髓的液体（脑脊液）进行采样，以监测tau蛋白磷酸化模式如何随一天中的不同时间和不同的睡眠条件而变化。所有8名参与者在4到6个月后返回以接受第二种条件，4人完成了全部三项。  经过一夜不眠后，脑脊液中磷酸化的tau-217含量比基线水平高出60％至80％。经过一夜的正常睡眠或借助药物入睡后，没有这种增加。 Lucey说：“我们在这项研究中看到的tau蛋白磷酸化的变化可以解释睡眠不足如何促进阿尔茨海默病的发展，我们以前已经证明，睡眠剥夺会增加大脑周围液体中的β-淀粉样蛋白。如果某人有多年的睡眠障碍，并且不断暴露于β-淀粉样蛋白和tau磷酸化水平升高，则可能会促进破坏性tau蛋白形式的扩散，并导致脑损伤和认知问题。” 参考文献 Source：Washington University School of Medicine in St. Louis Insight into Alzheimer’s early stages provides clues to treatment strategies Reference： [1].Barthélemy NR, Li Y, Joseph-Mathurin N, et al. A soluble phosphorylated tau signature links tau, amyloid and the evolution of stages of dominantly inherited Alzheimer’s disease. Nature Medicine. March 11, 2020. DOI: 10.1038/s41591-020-0781-z [2]. Barthélemy NR, Liu H, Lu W, Kotzbauer PT, Bateman RJ, Lucey BP. Sleep Deprivation Affects Tau Phosphorylation in Human Cerebrospinal Fluid. Annals of Neurology. Feb. 14, 2020. DOI: 10.1002/ana.25702 |
|
|
