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今天的我们介绍脑袋里一把“胡椒粉”，病因为哪般？ 近年来，由于医学进步，发现不少罕见神经系统疾病，作为一名神经医生也需要了解一下，虽然不常遇见，但不代表不会遇见 。 类固醇激素反应性慢性淋巴细胞性炎症伴脑桥血管周围强化症(CLIPPERS)，简称CLIPPERS综合征。是一种比较罕见的以淋巴细胞浸润为主、类固醇激素治疗有效的中枢神经系统慢性炎性疾病。CLIPPERS综合征于2010年首次描述，平均年龄为50岁（年龄范围13-86岁），男女比例为3:1。MRI病灶出现在特定部位（以脑干和小脑为主）的斑片状、放射状异常信号影，增强后出现特征性影像学表现—“胡椒粉样”弥漫斑点状、不规则线样强化。 然而有一些疾病的影像学表现与CLIPPERS综合征相似，如多发性硬化、MOG抗体相关性疾病、原发性中枢神经系统血管炎（PACNS）、原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）、中枢神经系统淋巴瘤样肉芽肿病（CNS-LYG)。 为此，2017提出了新的CLIPPERS综合征诊断标准： | | a. 亚急性脑桥小脑功能障碍，伴或不伴其他CNS症状如认知障碍、脊髓病 | | | | | | a. 主要分布于脑桥和小脑的均匀一致的钆增强后强化结节，无环形强化和占位效应，病灶直径＜3mm | | | c. 均匀一致的T2异常信号，其范围没有明显超过强化病灶大小 | | | | a. 血管周围淋巴细胞浸润为主和实质弥漫性浸润，灰质和白质均可受累 | | b. T细胞浸润为主(CD4＞CD8)，伴不同程度巨噬细胞浸润。 | | |
▎ CLIPPERS综合征的病理表现 （A）脑桥病理活检示明显炎性浸润。（B）血管周围淋巴细胞浸润为主和实质弥漫性浸润，无明显边界。（C）邻近炎性区域疤痕样组织。（D）T淋巴细胞浸润。（E）B淋巴细胞浸润。（F）CD8 细胞少于CD3 细胞的50%。（G）巨噬细胞浸润参与。（H）炎性区域轴索密度减低和轴索球样变提示轴索损伤。（I）髓鞘染色提示脱髓鞘。（J）箭头所示和放大后可见嗜酸性粒细胞。（K）淋巴细胞和浆细胞分布于神经元周围。（L）浆细胞浸润。（M）星形胶质细胞增生。步态共济失调、复视、面部感觉异常、构音障碍常见。其他临床表现还包括眩晕、恶心、耳鸣、听力下降、认知功能障碍、味觉障碍、假性球麻痹、动作性震颤、眼球震颤、痊孪性轻瘫、吞咽困难等。典型MRI表现为脑桥和小脑点状强化病灶，半数患者病灶超过脑桥和小脑，包括脊髓、中脑、延髓、大脑半球。通常激素治疗后强化病灶完全消退。特征：T2异常信号范围没有超过T1钆增强后强化病灶，激素治疗后强化病灶完全消退，强化病灶＜3mm。患者男，43岁，因步态共济失调、言语不清8个月就诊。神经系统查体：小脑性共济失调、眼球震颤、轻度构音障碍和右侧偏身感觉减退。 MRI示脑桥和中脑大的融合性T2FLAIR高信号，病灶围绕第四脑室和中脑导水管。增强后点状和线样强化。脊髓MRI未见异常。脑脊液蛋白、细胞数正常，病原学检测阴性。 自身免疫性抗体包括ANA、ENA、ANCA、抗甲状腺抗体、ACE、抗GQ1b、副肿瘤抗体阴性。PEC CT扫描未见异常。激素冲击治疗（1g/day）3天后改为口服80mg/day，3个月内减停。患者临床症状很快完全恢复。 激素停用4个月后患者临床复发，出现复视、步态共济失调加重。MRI示脑桥中脑病灶再发，伴点状或结节状强化。复查时血清抗MOG抗体阳性。重启激素联合硫唑嘌呤（150mg/day）口服，患者临床症状恢复，随访5年未再发。 患者女，28岁，多次复发缓解病程入院（2000年单侧视神经炎；2001年瘫痪、小脑性共济失调、尿道括约肌功能障碍、下肢感觉异常；2002年Lhermitte征）。完善病原学检测、血管炎相关抗体、抗甲状腺抗体、抗AQP4抗体检测阴性。符合McDonald MS诊断标准，予β-干扰素治疗。2011年患者突发眩晕、恶心、步态共济失调，激素冲击治疗（1g/day，连用5天）。颅脑MRI示脑桥（邻近右侧三叉神经）、脑室周围、脊髓T2高信号。增强后脑桥点状和线样强化病灶，类似于CLIPPERS。6个月后复查MRI无强化病灶。患者男，58岁，因共济失调和复视2个月入院。神经系统查体：小脑性共济失调、眼球震颤、左侧周围性面瘫。脑脊液（CSF）：蛋白99mg/dl，淋巴细胞19/mm3，未见寡克隆带和异型细胞。颅脑MRI T1增强后可见点状和线状强化病灶，累及脑桥、小脑中脚、小脑、右侧内囊（A, B）。脊髓MRI未见异常。激素冲击治疗（1g/day，连用5天）临床和影像缓解（C, D），后改为口服激素。18个月后患者再发复视和共济失调，逐渐加重至卧床不起，复查颅脑MRI示脑桥病灶融合，左侧丘脑、胼胝体压部和膝部新发斑片样病灶（E, F）。左侧额叶病理活检证实为中枢神经系统淋巴瘤。PACNS是主要局限于脑实质、脊髓和软脑膜的中小血管的罕见重度免疫炎疾病。常累及不同区域的多支血管且呈节段性分布，故常为多发病灶。PACNS病变范围较广，以幕上病灶最多见，脑干、小脑也均可受累，偶见脊髓病灶。急性期增强扫描均有强化表现，大部分患者呈斑片状强化，其次脑回状或团块状，环状强化最少见。约5％～15％的PACNS表现为肿块样病变，与脑肿瘤难以鉴别。（A）DSA示多灶性脑动脉狭窄。(B) DWI示不同血管供血区弥散受限。(C)黑血成像可见左侧M1段血管壁强化。（另一例患者）（D）双侧MCA多发节段性狭窄。（E）双侧基底节DWI弥散受限。(F)左侧脑室旁脑实质出血。5.中枢神经系统淋巴瘤样肉芽肿病（CNS-LYG）淋巴瘤样肉芽肿病( lymphomatoid granulomatosis, LYG) 是一种少见的以血管为中心，伴有血管壁破坏的淋巴细胞增生性疾病，与EB病毒感染有关。类似于CLIPPERS的CNS-LYG十分罕见。CNS-LYG的影像学表现可分为弥漫浸润性病变或团块状病变两类，MRI检查可见脑实质内单发或多发病灶，T2WI高信号，病灶呈点状或线状强化，可伴有脑膜及脑神经的不规则强化。团块状的病灶多强化不均，周围有明显水肿带，并可进一步演变为中心无强化而周围环状强化的病灶。Tobin等对比分析23例CLIPPERS和12例CLIPPERS mimics的MRI特点以上3个MRI特征对于排除上述CLIPPERS mimics有重大意义，新的诊断标准的敏感性和特异性分别为93%和69%。临床上遇到胡椒粉样强化病灶不要轻易就下CLIPPERS综合征的诊断，部分疾病类似CLIPPERS，如MS、MOG抗体相关性疾病、PACNS、PCNSL、CNS-LYG。需要反复对比MRI表现、在随访过程中复查以及有效的使用影像学技术进行病因筛查。新的CLIPPERS综合征诊断标准的提出有利于进一步缩小临床诊断范围。1. CLIPPERS and its mimics: evaluation of new criteria for the diagnosis of CLIPPERS. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2019 Sep;90(9):1027-1038.2. CLIPPERS mimickers: relapsing brainstem encephalitis associated with anti-MOG antibodies. Eur J Neurol. 2018 Feb;25(2):e16-e17.3. Diagnostic criteria for chronic lymphocytic inflammation with pontine perivascular enhancement responsive to steroids (CLIPPERS). Brain 2017 Sep 01;140(9).4. Case 259: Primary Central Nervous System Lymphomatoid Granulomatosis Mimicking Chronic Lymphocytic Inflammation with Pontine Perivascular Enhancement Responsive to Steroids (CLIPPERS). Radiology 2018 11;289(2).5. CLIPPERS-like MRI findings in a patient with multiple sclerosis. J Neurol Sci. 2013 Apr 15;327(1-2):61-2.6. A central nervous system B-cell lymphoma arising two years after initial diagnosis of CLIPPERS. J Neurol Sci. 2014 Sep 15;344(1-2):224-6. 7. Primary angiitis of the central nervous system: diagnosis and treatment. Ther Adv Neurol Disord. 2018 Jul 9;11:1756286418785071. 本文首发：医学界神经病学频道 本文作者：九江学院附属医院神经内科 沈遥遥 责任编辑：章丽
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