|
《Journal of Clinical Neuroscience》2018 年2月[79(1):91-114]刊载美国Mayo Clinc的Perry A ，Graffeo CS，Marcellino C，等撰写的《儿童垂体腺瘤:病例系列研究，文献综述，和颅底治疗模式Pediatric Pituitary Adenoma: Case Series, Review of the Literature, and a Skull Base Treatment Paradigm.》（ doi: 10.1055/s-0038-1625984.） 儿童垂体腺瘤是一种少见的颅底肿瘤，占儿童颅内肿瘤的3%，占垂体腺瘤的5%。与成人的垂体肿瘤相比，分泌型肿瘤占主导地位，由于患者年龄的原因，疾病发展轨迹有望较长，从而导致自然病史和治疗模式复杂且有争议。 本研究的目的是描述一个大型的、单中心的儿童垂体腺瘤系列研究，并进行广泛的长期随访，并对儿童人群中垂体腺瘤手术后的检查结果进行系统评价。 作者采用1956 - 2016年垂体和鞍区病理的诊断和部位编码，检索医院的病理学和手术报告，形成队列研究。采用PubMed、MEDLINE、Embase和Google Scholar等检索1970年以来的英文文献。 作者共找到39例经手术治疗的儿童垂体腺瘤，其中，15例为泌乳素瘤，14例为促肾上腺皮质激素细胞腺瘤，7例为生长激素腺瘤，4例为无功能性腺瘤。所有患者均接受经蝶窦切除术(TSR)作为初始手术治疗。手术治愈18例(46%);21例复发/持续性疾病，其中10例重复手术，14例放疗，11例辅助药物治疗，3例双侧肾上腺切除术。在最后一次随访中(中位数87个月，范围3-581个月)，有9例仍有复发/持续性疾病(23%)。 37篇发表的报告小儿垂体腺瘤手术系列研究的文献被纳入，包括1284例患者。分泌促肾上腺皮质激素(ACTH)肿瘤的最常见(占43%)，其次是分泌催乳素(PRL)的肿瘤(占37%)，分泌生长激素(GH)腺瘤(占12%)，和无功能性腺瘤(占7%)。65%的患者接受手术治疗。并发症包括垂体功能不足(23%)、永久性视力障碍(6%)、慢性尿崩症(DI)(3%)和术后脑脊液（CSF）漏(4%)。平均随访63个月(范围0-240个月)，最后随访时复发/持续疾病占18%。 儿童垂体腺瘤是多样化的，具有挑战性的肿瘤，复杂性远远超出那些在日常医疗中所遇到的成年的垂体疾病,包括微妙的决策制定、技术要求的手术环境、高复发倾向、在儿科人群众垂体机能减退对生育能力和生长发育潜力的潜在的严重后果。最佳的治疗需要高度的个体化，患者最有可能从经验丰富的综合的多学科医疗中受益。 第二部分:儿童垂体腺瘤治疗的关键概念 流行病学和遗传学流行 大约3%到9%的垂体腺瘤发生在儿童，占全部儿童颅内肿瘤的3%。垂体腺瘤的总体垂体腺瘤的患病率可能会在女性儿童中增加到2:1，以女孩中的显著性泌乳素瘤为主。有文献记载的散发性垂体腺瘤，包含了常见的抑癌基因或致癌基因，如包括GNAS，PTTG、HMGA2和FGFR-4的广泛的突变。虽然对疾病表型和潜在的遗传异常之间的明确的相关性尚未完全搞清楚，有几个有趣的关系已经被刻画出来——最突出的是，在生长激素肿瘤中占40%的GNAS突变激活的患病率。 与遗传综合征相关的病例很少，但对年轻的患者垂体腺瘤有可能需要重点考虑。最常见MEN-1存在着这种关联。有报道5岁儿童出现垂体腺瘤。在遗传单个menin抑癌基因等位基因突变的患者出现综合征，随后获得“第二次打击（second hit）”。携带menin突变的个体一生中患垂体腺瘤的风险为30 - 40%；60%的患者为PRL型和20%的患者为GH型。 第二个重要的联系是McCune-Albright综合征，一种非遗传性的合子激活GNAS突变的综合征，会产生一系列内分泌紊乱，皮肤咖啡斑（cafe au lait spots），多形性骨纤维发育不良(polyostotic fibrous dysplasia)。相应地，垂体手术会是具有高度挑战性的工作，开展手术时，需要广泛磨砖来有效地创建整个经蝶的手术通路。相应地，如上所述在作者的例子中，立体定向放射外科可能是这些孩子首选的一线治疗。 卡尼复合征（Carney complex）是一种非常罕见的常染色体显性障碍，虽然尚不完全了解其余家庭的潜在机制，60%患者是由PKAR1A基因的突变发生失活引起的，会出现内分泌亢进，粘液瘤，雀斑，神经鞘瘤和腺瘤（hyperactivity, myxomas,lentigines, schwannomas, and adenomas）。有趣的是,卡尼复合征患者常表现为由于原发性肾上腺皮质肿瘤所致非垂体性库欣综合征，然后发展出现分泌生长激素(GH)的垂体腺瘤，其生长缓慢，很难从图像上辨认。 家族性孤立性垂体腺瘤(FIPA)是一个术语用来描述有两个或两个以上直系亲属出现menin或PRKARIA突变呈阴性的垂体腺瘤的家庭。报道的211个家庭中，20%的患者存在抑癌基因AIP失活杂合的生殖系突变（harbor an inactivating heterozygous germline mutation of the tumor suppressor gene AIP）。在这些患者中，关于疾病的特征未见明确的已经确立的趋势，这可能反映出疾病外显率低。尽管分泌PRL-和GH -肿瘤占主导地位，已经描述垂体病变的全部范围。 临床表现 儿童垂体腺瘤的表现因激素亚型而异，每个亚型都可以按相对起病的症状被松散地分组。非分泌性肿瘤是最不常见的，因为它们很少有足够的时间增长从而在儿童阶段产生症状。相应地，当出现确实出现时，这些肿瘤一般发生在青春期后的个体，就像对待年轻人一样可以最好的接近和治疗。 分泌GH的肿瘤是不常见的，通常出现在青春期前的儿童和婴儿，男性占优势，患病率为2:1，伴有急剧生长、肢端肥大症或头痛-虽然青春期迟滞或原发性闭经可以是罕见的分泌GH腺瘤伪装成泌乳素微腺瘤的表现。分泌ACTH的肿瘤发生时间于儿童期稍后阶段，患病高峰在青春期起病，总体为3:1，女性占优势。通常是典型的肾上腺皮质激素增多症症状，包括库欣面容、生长停滞，体重增加，闭经，精神状态变化、高血压和高血糖。 大多数先前的综述和教科书都报道过分泌泌乳素（PRL）的肿瘤是儿童最常见的垂体腺瘤；其中绝大多数在青春期，患病率以5:1的女性占优势，都引起了临床的关心。疾病表现为原发性和继发性闭经占四分之三，而男孩则为生长停滞，青春期延迟，或溢乳。有趣的是,虽然分泌PRL的肿瘤更常见。总的来说，正如作者的研究系列和综述所阐述的，分泌ACTH的肿瘤是手术切除所治疗肿瘤中最大的一部分，这可能归因于发表的偏倚，特别是因为神经外科和内分泌学学术团体对儿童库欣病有学术研究的兴趣。更可能是，这一趋势可能反映出泌乳素瘤对药物治疗的反应性，而在儿科人群中一般侧重早期手术。 与成人相比，儿童很少出现局灶性神经体征。视力障碍是无功能性大腺瘤的标志之一，在成人疾病中占主导地位，但这种情况只发生在不到10%的儿童身上。——尽管Webb等在一项针对20名儿童的研究中，记录到有60%出现视力障碍，值得注意的是垂体大腺瘤发生视力障碍的比率高于平均水平。正如Webb的队列所证明的，这种差异归因于分泌型肿瘤在儿童中占优势，而儿童也被认为在生理上和心理上对高泌乳素血症的影响更为敏感。 手术前内分泌评估 与成人一样，儿童术前评估也包括诊断性和验证性的生化研究，以及重点性的神经影像成像，和正式的神经眼科检查与视野测试。垂体前叶激素的血清学研究项目包括PRL, ACTH，GH、TSH、LH和FSH是必须的，对继发性亚临床异常和评估可能存在的术前垂体功能低下均要筛查。 乳泌素瘤的实验室评估从简单的血清PRL测定开始，尽管在儿童中还没有明确的可靠的参考范围，一般来说，女孩PRL为5-25 ng/mL，男孩PRL为5 - 15 ng/mL被认为是正常的，在青春期会达到高峰。异常的PRL水平低于100 ng/mL可归因于所谓的“垂体柄效应”，即大腺瘤压迫垂体漏斗部，降低补充性多巴胺能对PRL的抑制，产生轻微的异常。有严重症状伴正常或轻度异常的PRL，尤其在一个大肿瘤的背景下，应该对高剂量的“钩状效应（“hook effect）”提出怀疑。这个实验室的现象的发生由酶联免疫吸附测定（ELISA）基于双位点(捕获和信号抗体)结合的检测技术的阳性结果，是存在PRL高血清浓度饱和下，将测量值向下（弧线）“挂钩（hooking）”。PRL大于100ng /mL，相对肯定属泌乳素瘤，PRL在200ng / ml以上,确诊肯定是泌乳素瘤。虽然低于这些阈值并不能排除真的分泌泌乳素瘤的可能性。 尽管血清GH的浓度可以很方便地检测,但会受正常昼夜变化的影响，也会受广泛的生理活动的影响，包括运动，压力，空腹状态，睡眠，可能导致单日正常GH的范围在0.5 - 30 ng/mL。相应的,IGF-1已被开发作为替代标记反映整个生理过程中前24至48小时平均的GH值。然而，考虑到GH和IGF-1均随年龄而波动，在青春期和青少年期（adolescence and puberty）生理上也会有所升高，对可疑（in equivocal cases）的患者，建议同时对这两个值多重测量。同时,口服葡萄糖耐试验(OGTT)是一种高特异性验证性试验，患者饮用75克葡萄糖负荷（75 g glucose load）;摄入后2小时内GH抑制<1 ng/mL显示正常响应，而值> 2ng /mL可以诊断，1到2ng /mL是强有力的提示肢端肥大症。 库欣病是由皮质醇增多症引起的，伴血清ACTH水平升高:浓度从5到20 pg/mL与ACTH依赖过程高度一致性,>20 pg/mL可以诊断。随后必须排除异位ACTH产生，通常使用大剂量地塞米松抑制试验(HDDS)和促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)刺激试验。真库欣病，连夜给口服高剂量地塞米松将减少早上8点的皮质醇低于5mcg/dL(或低于基线的50%)，静脉注射促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）ACTH和皮质醇在45分钟内会明显增加——可通过治疗前去氨加压素增强作用，虽然这在儿童中很少要求(各中心和方案有特定的阳性测试阈值)。异位ACTH通常对这两种药物都没有反应。库欣病的大剂量地塞米松抑制试验(HDDS)和促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)刺激试验的阳性结果是高度特异性的，一个阳性的促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)刺激试验加上垂体磁共振影像上的明确的垂体腺瘤被认为可以作出诊断；然而,没有影像的阳性发现，大剂量地塞米松抑制试验(HDDS)和促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)刺激试验的结果相互矛盾，可提示岩下窦采样(IPSS)用于诊断和决定偏侧性。 在这个试验中，双侧硬脑膜岩下静脉窦经血管内入路取样。将在中枢抽取的样本的ACTH值然后与有来自外周血的样本的ACTH值比较，ACTH梯度>2可诊断库欣病，敏感性为95%，特异性为93%。使用促肾上腺皮质激素释放激素试验（CRH）和改诊断阈值>3，这些结果可以进一步将敏感性和特异性提高到95-100%，然而，导管轻度接近中央的错位可能产生假阴性，虽然严重并发症的发生率相当低，但很罕见的脑血管意外或颅神经麻痹均有报道，并且对于儿童完成操作程序可能是复杂的。相对应的,作者的实践中是尽可能避免让患儿受到这种干预(研究队列中，14例分泌ACTH的肿瘤中只有1例需要)。最后,尽管生化检测可疑时，患者岩下窦采血（IPSS）是潜在的强有力的诊断工具，作为决定偏侧的技术来指导单侧垂体切除术更具争议性。几项研究报道成功的生化定位治愈71%-74%的患者；然而，其他方法却未能复制出这个结果或在基线几率基础上显著提高50%。 影像及眼科评估 对蝶鞍薄层(1 - 3mm)冠状位增强MRI扫描是垂体腺瘤影像学的基础，从而 为诊断和手术计划提供必要的信息(►图.2)。使用10毫米最大直径作为阈值，垂体腺瘤随意地在传统上分为垂体微腺瘤和垂体大腺瘤，尽管这两种情况均常见于儿童、微腺瘤占优势，且分泌型病变占优势。泌乳素瘤是这个原则的例外情况，偏向于形成垂体大腺瘤，并且有一个更大范围的增长模式，——特别是在年轻男性——以及在年龄较大的儿童中表现出一种倾向，更可能存在大的肿瘤。 与正常腺体相比，在常规序列中，在对比增强前T1加权图像上腺瘤通常是可发现的，也可对低信号区域进行很好的划界，——区别性增大处在于对比增强扫描中正常腺体增加的对钆剂的强劲吸收。对比增强的影像在评估分泌ACTH的微腺瘤方面尤其重要，通常分泌ACTH的微腺瘤是最小的病变和最有可能增强。动态MR技术依赖迅速的重复扫描，捕捉增强的流入和流出效应（wash-in and wash-out ）以说明腺体强化早期的时间依赖性模式，然后是延迟性腺瘤强化，从而病灶的可视化得以最优化。 虽然微腺瘤很难识别，但是大腺瘤是自证性的病变，充盈蝶鞍部且经常从蝶鞍部扩展或侵入海绵窦，由于出血或坏死更有可能显示内部的不均匀的异质性，——尤其是以前尝试过溴隐亭治疗。虽然不是普遍必要的，在鉴别颅咽管瘤或脑膜瘤时，头部计算机断层扫描(CT)平扫是不典型病灶的重要辅助检查。在这些情况下，钙化或骨质增生倾向于选择替代诊断，单纯鞍内病变伴良性骨性扩张更可能是腺瘤。 虽然因为垂体大腺瘤的发生率低，在儿童中并不常见视力障碍，建议在可能时进行眼科评估视野检测。目的有两方面:一是儿童不太可能会意识到和清楚（awareness and articulation）轻微的视觉症状；第二，提供患者术前基线的正式的备案。 图2脑部钆剂增强T1加权MRI冠状面和矢状面(A和B)显示偏心化的低度强化的左侧鞍区肿块(红色箭头)周围迅速增强的正常垂体组织，垂体微腺瘤特征。对比增强前矢状面T1加权和冠状面磁化快速梯度回波序列（MPRAGE）图像(B)显示一个大的、边界清楚的鞍区肿块伴周围良性骨质重塑，视交叉明显向上移位(红色箭头)，内部不均匀性，与部分出血性垂体大腺瘤一致。 钆剂增强T1加权冠状和轴向图像(C)显示巨大、明显增强的鞍区肿块，伴有双侧海绵窦的侵犯，颈内动脉的包绕，显著的鞍上和中颅窝的扩展，提示难治性垂体大腺瘤。MPRAGE,磁化制备快速采集梯度回波;MRI,磁共振成像。 药物治疗和延期手术的作用 尽管经蝶手术切除术（TSR）是大多数垂体瘤患者首选的一线治疗方法，泌乳素瘤需要考虑在手术干预前使用多巴胺能激动剂进行药物试验性治疗。卡麦角林通常比它的药理学上以前的药物溴隐亭更为有效和耐受性更好，记录中70%的垂体大腺瘤和80% - 90%的垂体大腺瘤达到生化缓解稳定。发生机率。卡麦角林也有其优点，每周一次或两次， 0.25到2毫克的剂量配方和降低主要不良副反应事件的发生率，包括出血和自发性脑脊液漏-尽管无法耐受副作用仍然是治疗失败的主要原因。需要注意的是，需要生育能力的女性患者应该首选在溴隐亭治疗，因为它有更多良好的安全性报道的特点。 在一些个体中，药物单药治疗可能提供持续性治愈。Colao等报告64-69%的患者服用卡麦角林经过2年的治疗后5年达到持续缓解。7-38%的患者之前停用溴隐亭后报道显著改善。但其他关于培高利特（pergolide）、麦角乙脲（lisuride）和喹高利特（quinagolide）的新数据，在生化缓解和肿瘤缩小方面与卡麦角林的疗效相当或更好，然而，每种药物仍在等待食品和药品监督局（FDA）的核准，特别是关于暴露于这些药物后的慢性瓣膜疾病的潜在危险性。这些发现是有希望的；然而，考虑到年轻患者复发风险的升高，外推到儿科人群中需要谨慎。 大多数泌乳素瘤患者，尤其是儿科人群，会从初步药物治疗的试验中获益，有几个是相对的早期手术干预的适应证，包括急性视力丧失或颅神经麻痹。这些后遗症通常发生于侵袭性大腺瘤的外科手术中，虽然无法手术治愈，但减压可以减轻占位效应，肿瘤细胞减少将增强抗多巴胺能的效应。这些患者通常需要多模态治疗，特别是立体定向放射外科（SRS）治疗，以治疗海绵窦疾病，但经蝶切除手术（TSR）几乎总是首选的急性视觉通路的减压路径。同样的，药物治疗患者有很低的肿瘤控制的概率，可能会从最初的外科手术治疗中获益，因为多巴胺能激动剂会加重肿瘤纤维化，引起手术切除更具有挑战性。 相比之下，生长抑素类似物奥曲肽已经被发现显示在生物化学上能使约55%的成人高分泌的生长激素正常化，并诱使25 - 70%的患者有一定程度的影像学上的肿瘤缓解，但没有显示能提供持久的疾病治愈，以及儿童终身治疗的潜在风险尚未确立。之前的研究表明手术前使用奥曲肽会使手术治愈率提高；然而，并非一致能复制出现，剂量-反应关系或理想的手术前治疗持续的时间两者均未得到确立。相应地，作者不推荐对大多数儿童的分泌GH的垂体腺瘤作为一线药物治疗。 儿科经蝶窦手术，颅底技术和特殊考虑 经蝶手术切除术（TSR）是垂体腺瘤的首选治疗方法。绝大多数情况下，特别是给定的情况下，大多数都局限于鞍区或鞍上区域。儿科人群以鞍区小的垂体腺瘤为主，从而大部分接受首选经蝶手术切除术（TSR）；然而，蝶窦气化（sphenoid sinus pneumatization）可能会限制手术通路。虽然一些儿童早在6个月大时就第一次观察到蝶窦气化，主要发生蝶窦气化过程是在3岁7岁内，并可能直到9岁到12岁才完成蝶窦气化。 在一些部分蝶窦气化的患者，中线蝶骨可以通过高速磨钻切除以到达鞍区，这通常比经颅入路治疗小的鞍内病变更为可取。基于放射学的解剖研究描述了按年龄分组近似磨钻的距离，可以与术前成像相互关联(理想情况下，应行立体定向CT扫描)。值得注意，即使在最幼小的小儿中的研究表明，斜坡的颈内动脉的距离从来没有禁止到蝶窦手术（clival inter-carotid distances never prohibited transsphenoidal surgery）。然而，在年龄小于10岁的病人中，带蒂鼻中隔黏膜瓣很难培育，而且在10到13年的患者中，也存在问题，如果预计脑脊液漏风险上升，会潜在地限制选择重建。最后，即使是现代的内窥镜设备非常大，难以安全，有效地在较小的鼻孔内使用；相应地,在约39%的病例中，可能首选唇下入路的方法。此外，图像引导可能是非常有用的，以指导必要的钻削，以便更好地建立蝶窦通路。 在小儿垂体肿瘤切除术中，一个相关的技术问题集中在显微镜和内镜技术之间的比较上。在垂体腺瘤以及广泛的中线颅底肿瘤的成年人群中，这个问题已经被询问到，结果通常模棱两可。在不同中心和外科医生之间，结果也是千差万别。内窥镜下鼻内入路(EEA)被普遍接受，作为一种不比显微外科手术差的选择。大多数报告表明内窥镜下鼻内入路(EEA)提高了全切除术（GTR）的发生率，能改善视力下降和垂体功能不全，但是人们担心颈动脉损伤的比率会更高。几个前瞻性比较内窥镜下鼻内入路(EEA)和显微外科手术的试验已完成，符合5项标准以纳入最近的荟萃分析。虽然总体证据水平和数据质量较低，该研究得出结论，与显微手术经蝶手术切除相比，EEA与并发症发生率较低显著相关，但不能达到生化治愈。特别是在儿童中，显然需要进一步的前瞻性研究以更明确地回答这个问题。 没有一个前瞻性研究是对在儿童中使用上述技术进行比较的，也没有任何回顾性研究探讨垂体腺瘤的内窥镜下鼻内入路(EEA)的问题。Massimi等在一个混合包括儿童腺瘤在内的儿科肿瘤人群内，但大多数是颅咽管瘤患儿，回顾31例患者的资料，比较了14例唇下入路显微外科和17个内窥镜下鼻内入路(EEA)手术。平均年龄分别为11.4岁和10.2岁，术前组间差异没有显著性。肿瘤控制率和并发症发生率差异不明显，虽然内窥镜下鼻内入路(EEA)与更少的需要收入儿科重症监护病房(PICU)，住院时间较短，疼痛评分较低相关。Rigante等报道了另一个混合系列比较11例唇下入路显微外科手术和来自同组的10例内窥镜下鼻内入路(EEA)手术，具有可比性的结果。除了这些直接比较外，还有几个其他作者也发表了自身参照系列将新的内镜手术结果比以前的显微外科手术系列并列，其中大部分的结论认为切除范围，垂体功能不全，脑脊液漏是稳定的，但内窥镜下鼻内入路(EEA)后不并不能得到显著改善。 在儿科人群中提倡内窥镜下鼻内入路(EEA)的支持者提出内窥镜下鼻内入路(EEA)与(不用鼻窥器)减少前鼻咽部的创伤有关，而且有更快，更轻的病态需要康复。反对者强调手术时间更长，理论上增加了颈动脉损伤的风险，需要一条更宽的通路，可能会要求更广泛的磨钻未完全气化的蝶窦。内窥镜下鼻内入路(EEA)之前被认为有造成颅面生长面（craniofacial growth plates）破裂的危险，易于出现畸形；虽然是合理的，这个假设已经被证明是不成立的，没有在发表的第一篇关于儿童中使用内窥镜下鼻内入路(EEA)的几个大系列长期前瞻性研究中发现延迟的毁容的案例报道。 关于小儿垂体腺瘤内窥镜下鼻内入路(EEA)所最后考虑到的是发现，在个别外科医生和神经外科界普遍存在采用内窥镜下鼻内入路(EEA)有清晰的学习曲线，预计在最早的阶段明显结果较差。考虑到在需要经蝶手术切除（TSR）的小儿肿瘤的稀缺性，-特别是与更资深的经验丰富的经蝶显微外科手术的操作者比较—并发症率显著与较差的手术结果和手术方法相对不熟练相关。作者推荐小儿垂体肿瘤的治疗应集中到垂体卓越中心开展，以避开对EEA的使用没有经验的外科医生。 虽然在儿童中不常见，但鞍上肿瘤明显扩展到中线通路以外，到达大脑外侧裂，是经颅入路或联合入路的重要指证。许多这样的肿瘤，垂体功能已经严重受累；因此，侵级蝶鞍侧方的内分泌风险不太明显。然而，视交叉前置（prefixed chiasm）可能会出现令人生畏的障碍（daunting obstacle）；因此，在这种情况下，翼点入路通常是首选的方法，因为它允许最短的和最直接的可能的经颅入路到达视交叉下和视交叉后的空间。相比之下，对视交叉后置（postfixed chiasm）和明显的肿瘤之间或延伸到鞍结节前，可考虑额下或经基底入路-包括单侧额下入路，能使对额窦或嗅觉系统得危险最小化。 对沿着鞍区和鞍旁轴向延伸的特别大的，扩展性的肿瘤和复发前外侧入路可以通过眼颧入路或眼眶骨截断术（orbitozygomatic or orbitaloptic osteotomies）来扩展，以便在最小化的额叶收缩下获得更大程度的通路。较少提到的是，经岩骨入路或经海绵窦入路；然而,对于明显贯穿视交叉后方、脚间池或脑桥池空间的扩展的大的侵袭性垂体腺瘤可应用上述通路。罕见的是,有报告非常难治性肿瘤会广泛累及后颅窝，这些侧颅底技术是减瘤所需的。 |
|
|
