β2受体激动剂属儿茶酚胺类药物,可选择性地作用于支气管平滑肌的β2肾上腺素受体,激活腺苷酸环化酶、减少嗜碱粒细胞和肥大细胞脱颗粒及递质释放,从而发挥舒张支气管平滑肌、缓解痉挛、增加纤毛清除能力,降低毛细血管通透性、减少渗出等作用[1]。
(一)β2受体激动剂分类
按照药物作用时间,β2受体激动剂可分为短效β2受体激动剂(short-acting beta2-agonist,SABA)、长效β2受体激动剂(long-acting beta2-agonist,LABA)和超长效β2受体激动剂(ultra-long-acting beta2-agonist,ULABA)(表1)。
1.SABA:
在几分钟之内起效,15~30 min血浆浓度可达峰值,持续时间约4~6 h。目前国内上市的SABA包括沙丁胺醇、左沙丁胺醇和特布他林等。其中,作为消旋沙丁胺醇的R-异构体,左沙丁胺醇吸收迅速,吸入后约12 h可达血药峰值,单次给药半衰期为3.3 h,长于同等剂量的沙丁胺醇(1.5 h)。左沙丁胺醇的代谢速度较沙丁胺醇快12倍,其气管舒张作用更强,起效更为迅速,药效更为持久(6~8 h),选择性高、使用剂量更小、安全性更高[2]。左沙丁胺醇的药代动力学与药效关系显示出较大的个体差异,其临床疗效和安全性仍需大型随机对照研究证实[3]。
2.LABA:
持续时间达12 h以上,可改善气道阻塞、舒张支气管平滑肌、增加胆碱能神经张力及降低气道炎性因子的产生。
3.ULABA:
持续时间达24 h以上。其中,茚达特罗是第一个ULABA,其支气管舒张作用是沙美特罗的2倍[4,5,6]。奥达特罗为速效ULABA,给药10 min后血药浓度达峰值[6]。
(二)β2受体激动剂药物安全性和不良反应
尽管吸入给药可显著降低不良事件的发生风险,β2受体激动剂的安全性却一直存在争议。
1.特殊人群:
(1)孕妇:在LABAs中,福莫特罗和沙美特罗均被报道与新生儿低体重、早产相关,但尚无证据证明妊娠早期的哮喘孕妇接受LABA/ICS双联治疗与子代先天畸形风险增加相关(与高剂量ICS相比)[7]。部分研究指出,哮喘孕妇妊娠早期使用SABA,可能会导致新生儿肾脏发育不良,并增加新生儿哮喘发生风险(可能与肺发育异常相关)等,但这些严重不良反应发生风险极低,且SABA作为哮喘缓解药的使用可能是这些不良事件发生的混杂因素,与新生儿发育障碍间的关系仍待证实[8]。(2)高龄患者:尽管高龄患者的自身生理特点(肝肾功能受损、体重减轻、肺功能降低等)会影响吸入性支气管舒张剂的药物代谢动力学特征[9],临床尚缺乏确证性证据证明吸入性β2受体激动与高龄患者不良反应风险增加相关。
2.合并症:
(1)心血管疾病:对于伴有潜在心血管疾病的患者,β2受体激动剂会增加心律不齐风险。慢阻肺患者使用LABA治疗30 d后,心血管事件发生风险可增加1.5倍[10]。而沙丁胺醇和茚达特罗亦已被证实可显著降低慢阻肺急性加重患者血浆中B型脑利钠肽(一种心脏保护物质)水平,提示二者可能影响患者心脏功能[11]。ULABA的大型随机对照研究(RCT)结果表明,单用维兰特罗或联用ICS对于伴有高风险心血管疾病的患者均较为安全[12],提示并非全部β2受体激动剂均会增加心血管不良事件风险。另外,SABA可能引起房颤,在使用时应予以注意。(2)胃食管反流:β2受体激动剂,尤其是沙丁胺醇被报道出现胃食管反流病例,但与茶碱类药物相比,沙丁胺醇上述问题的报道较少[13]。