慢性阻塞性肺疾病COPD（稳定期药物治疗/实用总结二）

一～五（定义/病因/发病机制/临床表现/诊断（见上篇）

六：稳定期治疗（药物治疗/非药物干预）：

（一）：药物治疗：

1：支气管舒张剂：为基础一线药，通过松弛气道平滑肌扩张支气管改善气流受限减轻慢阻肺症状，与口服相比吸入剂疗效和安全性更优故首选吸入。包括：β2受体激动剂、抗胆碱能药及甲基黄嘌呤类药。（a）β2 受体激动剂：短效β2 受体激动剂（short-acting beta2-agonist， SABA）有特布他林、沙丁胺醇及左旋沙丁胺醇等，常用剂型为加压定量吸入剂。用于按需缓解症状，长期规律维持治疗效果不如长效剂。长效β2 受体激动剂（long-acting beta2-agonist， LABA）作用时间持续12 h以上，更好的持续扩张小气道作为有明显气流受限者长期维持药物。常用药包括沙美特罗和福莫特罗，其中福莫特罗属速效和长效剂 。近年新型起效更快、作用时间更长药包括茚达特罗、奥达特罗和维兰特罗等。不良反应和注意事项：不良反应远低于口服剂。相对常见不良反应有窦性心动过速、肌肉震颤（通常为手颤）、头晕和头疼。不常见有口咽部刺激。罕见有心律失常、异常支气管痉挛以及心力衰竭者的氧耗增加，与噻嗪类利尿剂联用可能出现低血钾。合并心血管病的稳定期慢阻肺患者无需更改吸入剂类型。（b）抗胆碱能药物：阻断M1和M3胆碱受体扩张气道平滑肌。短效抗胆碱能药物（short-acting antimuscarinic， SAMA）主要有异丙托溴铵（ipratropium）。长效抗胆碱能药物（long-acting antimuscarinic antagonist， LAMA）能够持久的结合M3受体，快速与M2受体分离，从而延长支气管扩张作用时间超过12 h，新型LAMA作用时间超过24 h，常用LAMA包括噻托溴铵、格隆溴铵、乌美溴铵和阿地溴铵等。LAMA在减少急性加重方面优于LABA 。不良反应和注意事项：不良反应较少见，常见的有口干、咳嗽、局部刺激、吸入相关的支气管痉挛、头痛、头晕。少见有荨麻疹、闭角型青光眼、心率加快。罕见有过敏性反应（舌、唇和面部的血管性水肿）、眼痛、瞳孔散大、心悸、心动过速、喉痉挛、恶心及尿潴留。（c）茶碱类药物：解除气道平滑肌痉挛对稳定期慢阻肺有一定效果，茶碱联合LABA对肺功能及呼吸困难症状的改善效果优于单独使用LABA，但低剂量茶碱在减少急性加重方面尚存争议。缓释型或控释型茶碱口服1~2次/d可以达到稳定血药浓度。茶碱有效治疗窗小，必要时需监测茶碱血药浓度，当血液中茶碱浓度>5 mg/L即有治疗作用；>15 mg/L时不良反应明显增加，过量用可现心律失常，严重者可引起呼吸、心跳骤停。茶碱与多种药物联用时要警惕药物相互作用。不良反应和注意事项还包括：不良反应与个体差异和剂量相关，常见的有恶心、呕吐、腹痛、头痛、胸痛、失眠3、兴奋、心动过速、呼吸急促。

2：吸入糖皮质激素（ICS）：稳定期单一用ICS不能阻止 FEV1 降低，病死率亦无明显改善，不推荐稳定期使用单一ICS，应在用1种或2种长效支气管舒张剂基础上联合ICS治疗。慢阻肺对ICS复合制剂长期吸入治疗的反应存异质性，外周血嗜酸粒细胞计数可用于指导ICS的选择，但目前尚缺乏外周血嗜酸粒细胞计数指导中国慢阻肺人群ICS治疗的研究。对稳定期用支气管舒张剂基础上是否加用ICS见以下表格。

不推荐使用ICS

推荐使用ICS

考虑用ICS

不良反应和注意事项：不良反应发生率低，但有增加肺炎发病风险，发生肺炎高危因素如下：①吸烟；②年龄≥55岁；③有急性加重史或肺炎史；④体重指数<25 kg/m2；⑤mMRC>2分或存在严重的气流受限。其他常见的不良反应有口腔念珠菌感染，喉部刺激、咳嗽、声嘶及皮肤挫伤。罕见的不良反应有过敏反应（皮疹、荨麻疹、血管性水肿和支气管痉挛）。非常罕见的有白内障、高血糖症、分枝杆菌感染（包括结核分枝杆菌）、库欣综合征、消化不良及关节痛。

3：磷酸二酯酶4（PDE-4）抑制剂：通过抑制细胞内环腺苷酸降解来减轻炎症，目前临床应用的选择性PDE-4抑制剂罗氟司特，口服1次/d，可改善应用沙美特罗或噻托溴铵治疗患者的FEV1，同时对于固定剂量ICS+LABA控制不佳的患者，加用罗氟司特对肺功能也有改善，也可使急性加重发生率下降。不良反应：最常见的有恶心、食欲下降、体重减轻、腹痛、腹泻、睡眠障碍和头痛，通常早期发生，具有可逆性，治疗期间会出现不明原因的体重下降，治疗期间应监测体重，低体重者避免使用。对有抑郁症状的患者也应谨慎使用，罗氟司特与茶碱不应同时应用。

以上常用药物的联合治疗：

不同机制支气管舒张剂联合治疗优于单一支舒张剂治疗。如SABA+SAMA///LABA+LAMA，目前有多种LABA+LAMA联合制剂，如福莫特罗/格隆溴铵、奥达特罗/噻托溴铵、维兰特罗/乌镁溴铵、茚达特罗/格隆溴铵。据报道茚达特罗/格隆溴铵能显著减少慢阻肺过度充气同时改善左心室舒张末期充盈容积和心功能。

ICS+LABA联合较单用ICS或LABA在肺功能、临床症状及降低急性加重风险方面获益更佳。目前有布地奈德/福莫特罗、氟替卡松/沙美特罗、倍氯米松/福莫特罗、糠酸氟替卡松/维兰特罗等多种联合制剂。

ICS+LABA治疗后仍有症状者增加LAMA三联治疗能显著改善肺功能，能显著降低患者病死率。国内有布地奈德/富马酸福莫特罗/格隆溴铵和糠酸氟替卡松/维兰特罗/乌镁溴铵2种三联制剂。

总结：治疗过程中的调整：（1）稳定期据情况选用LABA或LAMA（LAMA在减少急性加重方面优于LABA ）；对于使用LABA或LAMA单药治疗后仍发生急性加重的患者，推荐升级至LABA+LAMA或ICS+LABA。合并哮喘的患者和近1年发生过1次急性加重且血EOS ≥300个/μl的患者建议升级到ICS+LABA治疗；对于近1年内发生≥2次中度急性加重或≥1次重度急性加重的患者，血 EOS ≥100 个/μl时可考虑使用ICS+LABA治疗。（2）对于接受ICS+LABA治疗后发生急性加重的患者，推荐升级至三联疗法。（3）对于接受三联疗法治疗后发生急性加重的患者，可考虑①添加罗氟司特（针对FEV1占预计值%<50%、慢性支气管炎且近1年来至少出现 1 次急性加重住院的患者）；②加用大环内酯类抗生素（阿奇霉素的证据较充足，尤其是对于既往吸烟的患者，但需注意其不良反应包括耐药、QTc间期延长和耳毒性等）。（4）对于接受LAMA+LABA治疗后发生急性加重的患者，根据血EOS 水平推荐以下2种方案：若血 EOS<100 个/μl，不推荐使用ICS治疗，可添加罗氟司特；若血EOS≥100个/μl时推荐升级至三联疗法（ICS+LABA+LAMA）。（5）对于已经使用ICS+LABA+LAMA患者，如发现有ICS使用不恰当的指征（如无急性加重史的患者使用ICS、对ICS无应答、出现ICS相关不良反应如反复发生肺炎或合并分枝杆菌感染）需要考虑撤除ICS，换用LABA+LAMA。撤离ICS前要再次评估使用ICS的风险和获益，撤除ICS时建议逐渐减量，同时密切随访肺功能、症状以及急性加重频次。

4：其他药物：（1）祛痰药及抗氧化剂：祛痰药及抗氧化剂可促进黏液溶解利于气道引流，改善通气功能。但并非所有黏液活性药物都同时具有祛痰和抗氧化特性。临床常用祛痰抗氧化药物主要有N-乙酰半胱氨酸（NAC）、羧甲司坦、福多司坦、厄多司坦和氨溴索等。研究显示长期使用NAC （1 200 mg/d）可以减少慢阻肺急性加重风险。对气道黏液高分泌（多痰）者均可在起始治疗中加用祛痰剂。（2）免疫调节剂：用常见呼吸道感染病原菌裂解成分生产的免疫调节剂，能降低慢阻肺急性加重严重度和频率，在反复呼吸道感染者中建议使用。α-1抗胰蛋白酶强化治疗：可减缓慢阻肺肺功能进展，但仍缺乏足够证据。考虑到花费问题不常规推荐需个体化选择。（3）中医治疗：某些中药有祛痰、支气管舒张和免疫调节等作用，可有效缓解临床症状，改善肺功能和免疫功能，提高生活质量。仍需开展大规模随机对照研究提供证据。

铁营医院急诊内科（李雪峰）2022.03.03（个人总结，仅供参考，欢迎指正）