【原】CellReports｜施一/高福课题组解析出SARS-CoV-2核心聚合酶复合物的结构

导语：2020年6月16日，来自北京中国科学院微生物学研究所的施一和高福课题组在Cell子刊Cell Reports杂志上发表了题为“Structural and Biochemical Characterization of the nsp12-nsp7-nsp8 Core Polymerase Complex from SARS-CoV-2”的研究文章，该研究通过Cryo-EM技术解析了SARS-CoV-2核心聚合酶复合物nsp12-nsp7-nsp8的近原子分辨率结构，并发现SARS-CoV-2的这个核心聚合酶复合物与SARS-CoV的相比，酶活性更低，热稳定性更差。因此，该研究在冠状病毒的复制和进化层面为SARS-CoV-2对人类宿主的适应性提供了线索。

背景

SARS-CoV-2是导致目前COVID-19世界大流行的病原体病毒，目前尚无可用的特异性药物或者疫苗，这使得COVID-19该疾病的治疗和控制仍存在挑战。

SARS-CoV-2属冠状病毒科，是正链RNA病毒，宿主广泛。在感染人类的7种冠状病毒中，SARS-CoV-2与SARS-CoV的基因组序列相似性最高。SARS-CoV-2和SARS-CoV都通过宿主受体ACE2进入宿主细胞，并导致严重肺炎。但是，与SARS-CoV相比，SARS-CoV-2传播速率更高，致死率更低。因此，描述SARS-CoV-2的感染与复制行为对于理解其独特的致病性及其宿主适应性都尤为关键。

冠状病毒的复制由其基因组上的(ORF1a)和ORF1ab编码的非结构蛋白（nsps）进行。其中nsp12是具有RNA-依赖的RNA聚合酶活性的催化亚单位，但其自身活性极低，在nsp7和nsp8辅助因子的作用下可显著提高活性，因此，nsp12-nsp7-nsp8被定义为最小核心组分。

病毒因为其高度的进化保守性而被视为潜在的抗病毒药物靶点。因此，揭示SARS-CoV-2聚合酶复合物的结构和功能对于开发新的治疗药物十分必要。

关键科学问题

SARS-CoV-2聚合酶复合物组分的结构和功能？

结果

Figure 1. SARS-CoV-2核心聚合酶复合物的总体结构。

Figure 2. SARS-CoV-2与SARS-CoV核心聚合酶复合物结构的比较。

Figure 3. nsp12的催化中心及其与nsp7-nsp8辅助因子的互作。

Figure 4. nsp12的体外聚合酶活性及辅助因子的调控作用。

Figure 5. SARS-CoV-2与SARS-CoV的聚合酶复合物之间的蛋白SPR结合动力学比较。

Figure 6. 核心聚合酶复合物中单个亚单位的CD谱。

讨论

• nsp13亚单位具有RNA解旋酶活性，可能参与催化后的RNA合成阶段，需进一步探究。

• SARS-CoV-2聚合酶复合物在病毒复制环中的整体性表现仍然是一个开放性的问题。

• SARS-CoV-2聚合酶复合物的低热稳定性可能为SARS-CoV-2适应于人类宿主提供了线索。（人体体温比蝙蝠低）

结论

该研究通过结构与生化分析，解析了SARS-CoV-2核心聚合酶复合物的结构，揭示了该复合物相对较低的催化活性及热稳定性，为理解该SARS-CoV-2对人体的适应性提供了线索。

通讯作者

• 施一

施一　博士、研究员

主要经历：
2002年10月-2006年7月 浙江大学，生物科学专业，学士
2006年9月-2011年6月 中国科学院微生物研究所，生物化学与分子生物学专业，博士
2011年7月-2013年2月 中国科学院微生物研究所病原室，助理研究员
2013年3月-2013年7月 中国科学院北京生命科学研究院科研部，助理研究员
2013年8月-2016年2月 中国科学院北京生命科学研究院科研部，副研究员
2016年3月至今 中国科学院微生物研究所，研究员
主要研究：
1、病原感染调控的分子机制
2、免疫细胞受体与配体相互作用研究及其识别机制
3、药物研发