了解同型半胱氨酸代谢，才发现叶酸、维生素B6、B12根本不是你想加就能加

在复发性流产的病因检测中同型半胱氨酸是必查的一项，由于其损伤血管内皮细胞，引起凝血和纤溶系统功能失调，使血液处于高凝状态，成为易栓症家族一员，也作为我们临床医生改善妊娠结局的重要干预点，以至于在临床中已经人为的把同型半胱氨酸的干预阈值降到了8umol/L，然后看到为了一个同型半胱氨酸，就会加上叶酸、活性叶酸、维生素B6、维生素B12、甲钴胺等等药物，堪称治疗高同型半胱氨酸的全家福方案，很多人会煞有介事的说补充叶酸没有活性叶酸效果好，活性叶酸不参与DNA、蛋白质等代谢过程，维生素B6、B12、甲钴胺是叶酸代谢辅助因子，然后就全部用上了，实际上当你了解同型半胱氨酸代谢，才发现叶酸、维生素B6、B12根本不是你想加就能加的，为了精准用药，少用药（添乱帮平台最近的呐喊），我们来从头捋一捋。

  同型半胱氨酸是这个治疗的中心，一切治疗都针对同型半胱氨酸的代谢过程。而对于同型半胱氨酸的消耗主要是两个途径：第一条途径是甲基化途径，通过5-甲基四氢叶酸提供甲基，在甲硫氨酸合成酶催化下，以维生素B12 为辅酶，促进血液中同型半胱氨酸再次甲基化生成甲硫氨酸（蛋氨酸）；第二条途径是转硫化途径，HCY与丝氨酸在胱硫醚β合成酶（CBS）作用下形成胱硫醚，并在γ胱硫醚裂解酶的作用下形成半胱氨酸，最后生成丙酮酸、硫酸和水，此过程需维生素B6为CBS辅酶。

从第一条途径的描述当中我们可以了解到，要想完成HCY的代谢需要两个很重要的条件：（1）.5-甲基四氢叶酸提供甲基；（2）.维生素B12作为甲硫氨酸合成酶辅酶，加速5-甲基四氢叶酸与HCY的反应。下面我们来详细的了解这两个关键点。

第一个条件的核心是5-甲基四氢叶酸，也就是我们说的活性叶酸。它的产生需要叶酸（由蝶啶、对氨基苯甲酸与1个或多个谷氨酸结合而成）在肝脏经二氢叶酸还原酶作用转变为二氢叶酸，然后转化为四氢叶酸，并在丝氨酸羟甲基转移酶的作用下转化为5、10亚甲基四氢叶酸，在亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）的作用下，转化为5-甲基四氢叶酸。在这一通转化中我们看到一个明星检测，那就是叶酸代谢基因中的MTHFR，它包括两个位点：C677T、A1298C，包括三种类型基因改变：纯合子（TT、CC）、杂合子（CT、AC）、野生型（AA、CC），当MTHFR出现纯合子及杂合子改变时，提示我们机体5-甲基四氢叶酸生产出现问题，我们为了提供充分的高同型半胱氨酸所需的甲基，就必须生产足够的5-甲基四氢叶酸，而解决途径最直接的就是补充5-甲基四氢叶酸（活性叶酸），还有一个途径就是补充充分的叶酸，除了可以提供更多的四氢叶酸参与代谢以外，叶酸还可以通过转化为蝶酰单谷氨酸直接转化为5-甲基四氢叶酸。

看到这里我们就需要明确一下，在出现MTHFR纯合子突变的情况下，由于叶酸代谢能力明显下降，出现5-甲基四氢叶酸水平下降，造成高同型半胱氨酸血症，这种情况下我们直接补充活性叶酸是也没有问题的，而且更直接，但并不代表活性叶酸优于普通叶酸，足量的普通叶酸也可以提供足量的5-甲基四氢叶酸，因为它的转化并非单一途径。还有一个问题需要说明的是“活性叶酸不参与DNA、蛋白质等代谢过程”，这个观点也是不正确的，因为5-甲基四氢叶酸在提供了甲基后就转化为四氢叶酸，我们知道，这是叶酸的主要活性物质，还有生产的S-腺苷甲硫氨酸，参与了DNA合成、DNA甲基化、蛋白质等体内复杂的一碳转移过程，所以不用担心你缺了啥，因为它自产自销。

第二个条件的核心是维生素B12。它作为甲硫氨酸合成酶辅酶，决定着甲硫氨酸合成酶的干事效率，维生素B12充足，就会能力满满！但是我们不能过于乐观，因为维生素B12的状态并不是它自己说了算，这就又涉及到叶酸代谢基因中的另一个明星MTRR（甲硫氨酸合成酶还原酶）。MTRR具有甲基化还原维生素B12 的作用，从而可以确保甲硫氨酸合成酶功能的发挥。如果MTRR 基因突变造成酶活性降低，那么甲硫氨酸合成酶活性也随之降低，同型半胱氨酸的转化会受到影响，甲基传递也会出现障碍。MTRR检测位点主要是A66G，同样也包括三种类型基因改变：纯合子（GG）、杂合子（AG）、野生型（AA），当MTRR出现纯合子及杂合子改变时，提示我们机体维生素B12甲基化出现问题，这时候就需要我们补充甲基化的维生素B12。

在这里我们就清楚了维生素B12该该什么时候去补，但还需要弄清楚维生素B12、甲钴胺、腺苷钴胺、羟钴胺之间的区别。实际上维生素B12家族包括：氰钴胺（VB12）、甲钴胺、腺苷钴胺、羟钴胺，后三种都是氰钴胺（VB12）类似物。甲钴胺、腺苷钴胺具有直接生物活性，氰钴胺（VB12）、羟钴胺需转化为甲钴胺、腺苷钴胺。而在这里面甲钴胺才是甲硫氨酸合成酶辅酶，其他的氰钴胺（VB12）、腺苷钴胺、羟钴胺就不是我们所需要的维生素B12了。

第一个途径只是解决了50%HCY的转化，剩下的50%就需要第二途径-转硫化途径。在第二途径里面，胱硫醚β合成酶（CBS）成为一个很重要的酶。CBS基因定位于21q22.3上，目前已发现33个突变位点，其中以T833C和G919A点突变报道较多，导致先天性同型半胱氨酸尿症，同时血浆中同型半胱氨酸浓度超过正常值的10倍左右。出现基因突变我们没有办法解决，就只能求助于CBS的辅助酶维生素B6，这就是2019年高同型半胱氨酸血症指南对于遗传性高同型半胱氨酸（特指CBS缺陷，又称经典型同型半胱氨酸血症）治疗建议先应用维生素B6治疗。

通过上面的论述，我们可以总结如下：

1.正常人群预防神经管畸形，单纯叶酸（0.4mg）就可以。

2.出现MTHFR纯合子突变时我们可以选用活性叶酸，但非必须。

3.出现MTRR纯合子突变时我们应该补充甲钴胺，而非维生素B12、腺苷钴胺、羟钴胺。

4.维生素B6可以作为单纯降低同型半胱氨酸药物。

5.MTHFR没有纯合子、杂合子突变时，不需补充活性叶酸。

6.MTHFR纯合子、杂合子突变时，可通过增加叶酸用量进行补充。

7.MTRR没有纯合子、杂合子突变时，不需补充甲钴胺。