【原创】血卟啉性脑病

hero17 2020-07-26

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血卟啉性脑病

温州市中心医院重症医学科尤荣开

卟啉病尤其是急性间歇性卟啉病、变异型卟啉病和遗传性粪卟啉病合并有神经系统的损害早为人们熟知。血卟啉病以其脑的病理改变及发病过程中脑内生物化学变化称之为血卟啉性脑病（Hematoporphyrin encephalopathy，HE）。

【病理改变】

此病的病理学所见大多是急性卟啉病发作期死亡病例的尸检结果，少数是急性发作期的病理活检。

病理所见有末梢神经（包括自主神经纤维）脱髓鞘改变和轴索变性。髓鞘脱失和轴索变性两者何者为主很难确定，有时以其中一型病变为主，有时两者均同时出现。在大脑皮层和小脑中这种脱髓鞘的病变亦可见到，但其累及的程度和范围均不如末梢神经明显。一些重症的病例可见到血管周围的淋巴细胞浸润。

以上这些病理改变与其他疾病引起的脑病变很难区分，没有特异性。还有人发现最常见的和最显著的病变是脊髓前角细胞发生核溶解，亦有人发现脊髓后角内脏运动神经细胞出现核溶解、髓核和背侧迷走神经核的核溶解，眼上核和室旁核细胞轻度胶质变性和空泡变性亦可见到。Cavanagh等认为原发性病变主要是生物化学方面的紊乱，病理形态学方面的改变则要视急性发作持续的时间。发作的频度和疾病进展的程度相关。有人研究了急性卟啉病病例的神经传导速度发现，在疾病的急性早期，即使并发有神经系统的症状和体征者，运动神经的传导速度绝大多数都是正常的，有少数具有传导速度减慢者亦部很快得到恢复，有人认为运动神经传导速度的测定是一种对轻型病例特别是对轴索病变不敏感的检查方法。然而Mustajoki等证实在一大组急性间歇性卟啉病和变异型卟啉病，在疾病的间歇期（无症状期）神经传导速度亦有显著的减慢。

【发病机理】

卟啉代谢的异常：卟啉是一种鳌合剂，它与铁鳌合成血红素发挥其生理功能。卟啉的合成代谢需要经过多步反应和多种酶类参与。其起始物为甘氨酸和琥珀酰CoA（来自三羧酸循环），其大致步骤如图示：（以下步骤在细胞浆中进行）

ALA转入线粒体中，ALA在ALA脱水酶作用下形成吡咯单原（卟胆原PBG）而后

正常人每日合成I型卟啉仅有数百微克，在先天性卟啉病患者I型卟啉合成明显增多，每日可达100mg以上。这是由于尿卟啉原藉辅合成酶先天缺陷有关，而Ⅲ型卟啉合成受阻，正常情况下血红蛋白主要由Ⅲ型卟啉衍化而来，I型卟啉既不能转变为重要的辅基亦不能分解为胆色素，所以I型卟啉增多时就堆积在体内或排出。

在卟啉代谢的中间产物中ALA和PBG是另外二个最容易堆积在体内的物质。ALA和PBG增多的原因认为是合成过多所致，而ALA合成酶是产生ALA和PBG过多的关键，ALA合成酶受高Hb所抑制，亦可受低Hb所诱导。在正常情况下ALA合成酶活性比Hb合成过程中其他酶类活性低得多，卟胆原脱氨酶活性亦有类似的表现。在各型卟啉病中Hb合成可能发生障碍，从而使ALA合成酶反馈性抑制作用解除，使卟啉前体LAL和PBG产生增多堆积。在非卟啉病患者此时卟胆原脱氨酶活性增加，阻止了卟啉前前的蓄积，尿中无过多的ALA和PBG排泄，而在急性卟啉病时则不同，患者的卟胆原脱氨酶活性并不增加（如遗传粪卟啉病和变异型卟啉病）或甚至降低（如急性间歇性卟啉病），故卟啉体大量堆积，由尿中排出。

卟啉病时卟啉代谢的缺陷已被公认，在急性间歇性卟啉病、遗传性粪卟啉病和变异型卟啉病时休内产生过多的ALA、PBG亦是事实，但这些物质是否就是引起神经系脑病变的原因多年来争论很大，大多数学者都把过多的ALA和PBG看成是致神经毒物。已证明ALA可以通过血脑屏障，而且Mc Gillion证实静脉给予ALA（动物实骏）脑中ALA浓度可以保持到血中浓度恢复正常以后。有人观察到卟啉病急性发作期脑脊液中有较高的ALA出现，正常情况下脑脊液中是不应存在ALA的，近年来有些学者见于ALA、PBG与r-氨基丁酸的结构极相近似，并经研究发现ALA能抑制控制r-氨基丁酸代谢的酶类，进而证实ALA能抑制r-氨基丁酸转换酶的20～30％，这种酶可以使谷氨酸转换成r-氨基丁酸。另外有人证实ALA在神经系内可以竞争r-氨基丁酸的受体或接合点，而r-氨基丁酸是神经系统内传递物质，这就可以解释在卟啉病时脑下垂体内生物化学变化致使抗利尿激素分泌异常发生低钠血症。亦可以解释ALA与r-氨基丁酸在肾上腺体质细胞的竞争的结果而发生在卟啉病时中枢和末梢神经受累所致的全部神经精神症状。在疾病中早期这些变化应该观为生物化学性的或者说是功能性的、暂时性的，但是随着疾病的反复发作，病程的延长及病情加剧，病理个态学的改变就会出现了。

【临床表现】

1．大脑症状　呈偏瘫、偏盲、失语等灶性症状，基底节损害则表现为震颤、强直、舞蹈症、手足徐动症等。癫痫发作最为多见叮占10～20％的病例。大多为一过性，出现于急性极期?其原因常与高血压有关、有时出现癫痫持续状态。

2．精神症状　精神症状为本病主征之一，发生率高达50～70%，其表现包括情绪不稳，幻觉、谵妄、意识障碍和谵妄、健忘综合征，常误认为是癔病、神经衰弱、精神分裂症、忧郁症或妄想症等。本病患者往往在夜间突然发生意识模糊及行为紊乱，是本病精神症状特征之一。精神症状大多为一时性，可不残留后遗症而泊愈，偶有急性发作之后留有长期精神症状者，如不安、失眠等，称为卟啉综合征。

3．瘫痪在神经症状中最为多见，约占病例总数的50～75％，瘫痪程度由轻肌力减退至四肢弛缓性瘫痪不等，瘫痪呈对称性，大部位于四肢近端的伸侧肌群。如躯干肌受累则患者不能端坐。瘫痪可延及四肢或仅限于几组肌群，腱反射大多消失，少数病例出现肌紧张和肌腱反射亢进的上部神经元受损之表现，少数还出现跺震孪等。有人报告腱反射消失可很快得到恢复。有时表现为膝反射消失而趴腱反射仍存在，亦有时表现为踝震挛阳性而蹬反射消失者，即所谓具有特征性的不稳定现象，可供诊断参考。瘫痪的过程可分为三期：

瘫痪前期：开始有严重的消化道症状、失眠、精神症状和尿少。瘫痪期：在第30～40病日间出现瘫痪，经5～10日达高峰。

恢复期：存活的患者在1～4周（平均8～15日）的稳定期后，开始出现不同程度的恢复。一般最迟受累的部位最先恢复，常在6～14个月恢复刊正常。

颅神经瘫痪比较少见。四肢瘫痪病例约有半数伴有颅神经瘫。颅神经受损害以面神经受累为多见，其次为眼肌麻痹、吞咽困难、发音困难、球后视伸经炎等，均有发生，但多见于疾病的晚期。

重症病例膈神经麻痹产生呼吸麻痹而死亡者占本病死亡原因之首位。

小脑受损的症状包括眼球霞颇、小脑共济失调等。

瘫痪发现同时急速而明显地出现肌肉萎缩，但仪偶见，原发疾病缓解后，肌肉萎缩亦可得到改善。

4．感觉障碍多与瘫痪并发，占全部急性发作病例的l／2～1／3。包括感觉减退或消失、疼痛、深感觉障碍、异麻感，灼热感等。一般客观检查较主观感觉障碍为少。感觉障碍的部位除腹部以外，亦见于四肢、头部、前胸、大关节周围，感觉障碍有并发神经原性疼痛。