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生物制剂的出现，能克服传统药物的不足，让患者更多获益。在此之下，我们需要重新思考CD的诊疗策略。克罗恩病是（CD）是炎症性肠病（IBD）的类型之一。作为一种迁延不愈的慢性进展性疾病，CD的病程常表现为缓解、复发交替出现，随着病程的延长，会造成肠道不可逆损伤，导致手术率、住院率升高以及癌变的风险增加。近10年来，随着对病理机制的深入了解，越来越多的生物制剂开始广泛用于CD的治疗，CD的诊疗现状发生了诸多变化。那么，伴随着进入生物制剂新时代，CD的诊疗策略发生了怎样的变迁？我们一探究竟。提高对疾病认知是制定合理的治疗策略的前提。随着医学的不断发展，CD的严重程度判断标准和治疗标准都发生了变化。■ CD病情评估标准变迁：从主要依据症状到强调客观评估 CD诊断成立后，需要进行全面的病情评估以制订治疗方案。以往病情评估主要依据临床症状，但是研究发现约69%的无临床症状 CD 患者仍存在炎症[1]，基于症状的评估方法并不能衡量潜在的炎症水平。因此，在当前临床实践中，强调用更客观的方法来判断CD疾病严重程度，如内镜、影像学、组织学和生物标志物评估。在维得利珠单抗用于CD治疗的VERSIFY[2]和LOVE-CD[3]研究中，分别使用了整体组织学疾病活动评分（GHAS）和组织学分级量表（GS），是将CD组织学愈合作为探索性研究终点的先驱性研究。VERSIFY研究还通过探索性分析，使用磁共振活动指数（MaRIA）评估了CD患者的肠黏膜损伤和深层透壁损伤，正是基于磁共振肠造影（MRE）的结果（图1）。
■ CD治疗目标演变：从改善症状到追求深度缓解达标治疗 二十年前，CD的治疗目标为改善症状、应对疾病发作和复发、提高生活质量和减少激素使用。而现在CD治疗目标已发展为诱导并维持无激素缓解、实现并维持黏膜愈合、改善生活质量、避免并发症、降低疾病相关的死亡率。2015年，国际炎性肠病研究组织（IOIBD）首次达成国际专家共识[4,5]，针对IBD的治疗确立了12条达标治疗推荐意见，将临床缓解或患者主诉缓解和内镜缓解设定为IBD达标治疗的目标，将影像学缓解设定为无法行内镜检查的CD患者的治疗目标。在CD的评估标准、治疗标准都已经更新换代的前提下，需要重新考虑CD的治疗策略。■ 对于有高危因素的CD患者，建议早期选择生物制剂治疗 CD初始治疗策略的制定是临床医生面临的重要问题。国内外指南均推荐有高危因素的CD患者早期选择生物制剂治疗[6,7]，那么未经抗肿瘤坏死因子（TNF）药物治疗或治疗失败是否对后续其他生物制剂疗效有影响？选择新型生物制剂一线治疗，又是否影响后续其他生物制剂的疗效？阿达木单抗CHARM研究[8]和维得利珠单抗VERSIFY研究[2]均表明，抗TNF药物治疗失败的CD患者使用这些生物制剂治疗的疗效均劣于未经抗TNF治疗的患者。而Bressler等的研究表明，CD患者一线使用维得利珠单抗并不会影响二线抗TNF药物的疗效[9]（图2）。
图2. CD患者一线使用维得利珠单抗不会影响二线抗TNF药物6个月疗效■ 相对快速起效，早期疾病控制有助于CD更好的长期结局 疾病早期干预仍然是减缓CD疾病进展的关键，在“机会窗”内，尽早开始有效治疗可能会减缓疾病进展和肠道损伤。需要注意的是，早期疾病控制和单纯的快速起效不同。CD治疗的快速起效意味着快速缓解症状，而早期疾病控制涵盖了临床缓解、内镜缓解以及炎症指标、生物标志物的正常化，能更客观的提示肠道炎症的有效控制（图3）。不同于单纯的快速起效，早期疾病控制有助于CD患者获得更好的长期结局[10]。
图3. 早期疾病控制有助于CD患者获得更好的长期结局在生物制剂的应用中，如何选择一线治疗药物，以及如何监测疗效是临床医生需要思考的重要问题。研究表明吸烟、病程长、空腹C肽（FCP）基线升高和持续的抗抗体预示着生物制剂的疗效较差[11-13]，而病程短、CRP水平高则预示着良好的生物学疗效[14-15]。既往生物制剂治疗对后续生物制剂治疗也有影响，抗TNF药物治疗失败将降低后续生物制剂的疗效和应答[16]（图4）。
图4. 未使用抗TNF药物治疗的患者对维得利珠单抗临床应答率更高
多组学技术分析可提高精准预测生物制剂疗效的能力，目前已经有针对抗TNF药物和维得利珠单抗的疗效预测系统，可以帮助临床医生更精准地选择治疗药物（图5）。收集入组GEMINI 2和3临床试验的活动性CD患者数据，共26周（n=814）,并进行了Logistic回归分析，以确定与临床、无类固醇和持久缓解相关的因素。研究开发并验证了评分系统，以鉴定最可能对维得利珠单抗治疗26周有反应的CD患者。
■ 生物制剂需综合考虑疗效、安全性和患者意愿等多重因素 目前CD治疗中可选择的生物制剂众多，有抗整合素药物维得利珠单抗、抗-TNF药物英夫利西单抗和阿达木单抗、以及抗-白介素药物乌司奴单抗，可以说临床医生多“牌”在手，而如何“出牌”是需要思考的重要问题。临床选择药物时，需要平衡药物的有效性、安全性、经济性以及患者意愿等多种因素。在药物有效性方面，研究显示，目前可用的几类生物制剂均可有效诱导并维持缓解。GEMINI 2研究结果显示，维得利珠单抗维持治疗第52周的临床缓解率显著高于安慰剂，且维得利珠单抗在未经抗TNF治疗患者中的疗效优于抗TNF治疗失败的患者[16]。
目前尚缺乏比较不同生物制剂CD疗效的头对头研究数据。但在中/重度溃疡性结肠炎（UC）治疗的VARSITY研究中，维得利珠单抗疗效较阿达木单抗更优，其第52周时的临床缓解率（31.3%和22.5%，P=0.006）和黏膜愈合率更高（39.7%和27.7%，P<0.001）[17]。在安全性方面，CD患者使用抗TNF药物会增加感染和恶性肿瘤风险，尤其是联用免疫抑制剂时[18,19]。而维得利珠单抗的肠道特异性作用机制，使其具有较好的安全性，在老年患者、严重或机会性感染的患者，以及有恶性肿瘤病史或风险的患者中有显著优势[20]。需要注意的是，在临床决策过程中，医生需要在充分了解患者价值观、经济状况等的基础上开展医患共同决策，帮助患者实现更佳生活质量。随着CD的病情评估标准和治疗目标发生改变，针对CD的治疗策略也需要进行调整。相对快速起效，早期疾病控制有助于CD患者获得更好的长期结局。目前多国指南推荐，对于有高危因素的患者，应及早选择生物制剂治疗。对于生物制剂如何“出牌”策略，临床医生可以根据已有的疗效预测系统预测部分生物制剂的疗效，并以现有的研究数据作为参考，为患者量体裁衣，实现个体化治疗！ 更多精彩内容，请关注系列“IBD先锋思享-周末读书会”IBD中青年医师是IBD诊疗领域的希望和未来，由中国IBD青年俱乐部主办、武田医学部承办的“IBD先锋思享-周末读书会”成功举办以来，受到了广大IBD医师的共同关注。2020年已召开的5场会议中，来自多家医院IBD中心的20多名中青年专家、700多名医师在线热烈地展开讨论和交流，从IBD的疾病严重程度判断、治疗目标，到生物制剂选择和药物监测，都进行了重新深度思考，为提高业界IBD诊疗添注了新活力！探讨IBD前沿，看青年医师的思想碰撞！“IBD先锋思享-周末读书会”系列活动将持续进行中，敬请期待！
参考文献： [1] Judith E Baars, Veerle J A A Nuij, Bas Oldenburg, et al. Majority of patients with inflammatory bowel disease in clinical remission have mucosal inflammation. Inflamm Bowel Dis. 2012;18(9):1634-40.
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