|
近年来，生物制剂的研发使克罗恩病（CD）的治疗带来了革命性飞跃，推进了靶向药物治疗时代的到来。 在6月14-16日隆重召开的第七届亚洲克罗恩病和结肠炎组织年会（AOCC 2019）上，现任ECCO主席，来自意大利米兰Humanitas Research Hospital的Silvio Danese教授带来了题为《Mucosal healing in the Era of anti-integrin Therapy》的精彩报告。 Silvio Danese教授介绍，随着对疾病逐渐深入的认识，治疗有效性评估的靶标和临床管理过程也在不断地更新进步（图1）： 图1 CD治疗目标的演变 1. 最早在1999年发起的ACCENT[1]研究中以克罗恩病疾病活动指数（CDAI）<150 定义的临床缓解（clinical remission）作为主要观察指标，随后2008年发起的GEMINI2[2]和2010年发起的GEMINI3[3]研究均采用了以CDAI为量纲的临床缓解指标； 2. 考虑到激素在CD基础治疗方案中的主要地位和诸多的副作用，在2005年的SONIC[4]和GEMINI2 试验中开始采用无激素缓解（steroid-free remission）作为主要观察指标； 3. 2006年的EXTEND[5]、2007年的ASTIC[6]和正在进行的VERSIFY开始采用黏膜愈合（mucosal healing）作为重要的观察指标； 4. 近年来ADMIRE-CD[7]和VERSIFY-MRE等研究则着重于评估肠道的全壁愈合（transmural healing）。 为什么CD治疗一定要达到黏膜愈合？ 炎症性肠病（IBD）是特发性肠道炎症性疾病，其中溃疡性结肠炎（UC）是结肠黏膜层和黏膜下层连续性炎症，通常先累及直肠，而CD可累及食管到直肠的全消化道，为非连续性全层炎症。 黏膜屏障的破坏是疾病发生过程中重要的病理生理机制，是肠道屏障功能是否恢复、肠道炎症活动程度的有效指标。 但是CD多表现为非连续性、全层、多灶累及，在临床管理中为何依旧追求黏膜愈合的评估呢？ 因为黏膜病变是真正反映患者临床症状的有力指标，而黏膜层损伤往往才是形成瘘、脓肿、肠道菌群移位等一系列并发症的根源，甚至是远期恶性肿瘤事件的发生。此外，持续的炎症状态往往预示着疾病的复发可能。 如果CD患者达到黏膜愈合，就可以显著改善生活质量，减少再住院和手术风险，降低复发风险，甚至是远期恶性转化事件的发生。 一项荟萃分析表明[8]，CD患者早期获得黏膜愈合，可提高长期临床缓解的可能性（OR=2.80，95%CI：1.91-4.10）（图2）。 图2 荟萃分析结果：早期获得黏膜愈合可提高患者长期临床缓解 在临床实践中，有多少医师在CD治疗过程中是以黏膜愈合为目标呢？ 现场调研结果显示，医师以黏膜愈合为目标的频率为一直、大多数时候、有时候和很少的比例分别为27.9%、46.9%、20.4%、和4.8%（图3），说明大部分医师已经认可黏膜愈合作为CD疗效判断的临床价值。 图3 现场调研结果-将黏膜愈合作为治疗目标 早在1999年，Modigliani R教授[9]就已发表研究指出，CD患者基于临床特征的CDAI评分和内镜下严重程度CDEIS评分之间无显著的相关性，表明仅仅依靠CDAI做为CD疗效评估指标的局限性。 但临床中应如何定义黏膜愈合呢？ 现场调研结果表明，9%的医师以未见深溃疡作为标准，10.4%医师以未见1cm以上浅溃疡为标准，26.1%医师以未见0.5cm以上浅溃疡为标准，绝大部分医师（54.5%）以可见溃疡消失为标准（图4）。 其实，在大多数临床研究中，如ACCENT、SONIC、EXTEND、MUSIC、VERSIFY等，也都是以未见溃疡作为内镜下黏膜愈合的标准。 图4 现场调研结果-如何定义黏膜愈合 CD疾病早期治疗到底有多重要？ 由于CD是一种进展性疾病，早期治疗对患者预后具有重要作用。EXTEND研究事后分析（post-hoc analysis）表明[10]，病史较长的患者接受抗-TNF药物治疗后，12周黏膜愈合率更低（图5）。 图5 EXTEND研究事后分析结果 北美VICTORY研究联盟的多中心回顾性研究数据证实[11]，在CD病程的早期（2年内）使用维多珠单抗（VDZ）后 6个月可以诱导更高的临床缓解、无激素缓解和黏膜愈合率（图6）。 多变量分析调整临床表型、CRP、白蛋白、疾病严重程度和既往生物制剂使用情况等因素后显示，CD疾病早期使用维多珠单抗的患者，达到临床缓解、无激素缓解和黏膜愈合率的可能性是疾病晚期使用的1.66倍、3.39倍和1.9倍。 图6 VICTORY研究结果：病史＜2年VDZ疗效更好 CD疾病早期使用维多珠单抗，不仅仅在短期随访的疗效评估中获益更多，另一项真实世界研究（UC EXPLORYS数据库）长期随访结果也进一步证实了这种获益[12]，早期使用维多珠单抗可显著降低CD复发的时间（79.5天 vs 129.5天，P=0.007）。这一系列数据充分表明早期使用维多珠单抗在CD的临床管理中的重要性。 此外，既往 GEMINI2/3 研究充分证实了维多珠单抗治疗CD的安全性和有效性，但对于黏膜愈合的作用尚未进行评估，近期发表的VERSIFY研究给出了答案。 VERSIFY（NCT02425111）是一项前瞻性、非盲性、3b期多中心研究（图7），旨在评估维多珠单抗治疗中重度CD达到内镜黏膜愈合的能力[13]。 图7 VERSIFY 研究设计 该研究共纳入了101例CD患者，基线内镜疾病程度和临床症状均较严重（SES-CD平均评分16分，CDAI平均评分324分），有54.5%的患者既往接受生物制剂治疗失败。 主要研究终点为治疗26周时达内镜缓解（SES-CD≤4），次要研究终点为治疗26周时达完全黏膜愈合、内镜应答（SES-CD较基线水平下降50%）的比例，治疗10、26周时达临床缓解（CDAI≤150）的比例，还评估药物安全性及副作用。 从研究数据可以看到，如果以SES-CD≦4作为黏膜愈合标准，维多珠单抗治疗26周时12%患者达内镜缓解，其中未接受过抗-TNF治疗的患者20%达内镜愈合。 如果以内镜下溃疡消失作为黏膜愈合标准，维多珠单抗治疗26周时黏膜愈合率为15%，之前未使用过抗-TNF治疗的患者24%达内镜愈合（图8）。 进一步区分病变部位，结果显示维多珠单抗对升结肠（45%）和横结肠（51%）溃疡的完全愈合效果最好，其次是直肠（39%）、降乙结肠（32%）和回肠（21%）。 图8 VERSIFY研究结果-VDZ诱导黏膜愈合 对比既往发表的SONIC（英夫利西单抗单抗）、EXTEND（阿达木单抗）、ACCENT（英夫利西单抗）、VERSIFY（维多珠单抗）和UNITI（乌司奴单抗）研究，结果显示所有生物制剂治疗CD的黏膜愈合率，均介于20%-40%之间。 那么不同生物制剂诱导CD黏膜愈合的能力到底有没有区别？ 虽然不同的研究结果无法进行“头对头”的比较，但仔细分析不同研究患者的基线肠道炎症程度和内镜评分，还是可以发现一些有价值的信息。 评估不同生物制剂治疗CD的黏膜愈合能力，首先一定要看不同研究中患者的基线内镜严重程度（SES-CD评分）。 结果显示维多珠单抗治疗的患者基线内镜下严重程度最高（平均SES-CD评分=16分），其次是乌司奴单抗和阿达木单抗（平均SES-CD分别为13.5分和12.6分）。而2项英夫利西单抗研究（ACCENT/SONIC）中患者的平均SES-CD评分，仅仅为8.8分和“能观察到溃疡”。 此外，维多珠单抗（VERSIFY研究）纳入的患者，基线临床症状严重程度（平均CDAI=324）和既往抗-TNF治疗失败的比例（54.5%），也是所有生物制剂中最高的。而2项英夫利西单抗的研究（ACCENT/SONIC），既往抗-TNF治疗失败的比例是0%。 上述数据明确提示： 1. 看上去不同生物制剂诱导CD黏膜愈合的能力相似，但实际上这些研究中的CD患者，治疗的难度是非常不一样的。 2. 维多珠单抗治疗疾病严重程度相对最高的CD患者，诱导黏膜愈合的比例，可以达到其他生物制剂治疗相对较轻患者的水平。 3. VERSIFY设定了更高的研究目标，即期望能使更多既往治疗失败、肠道病变程度重的患者，通过维多珠单抗治疗获得黏膜愈合。 除了黏膜愈合，VERSIFY研究还评估了维多珠单抗对CD患者的临床缓解情况。结果显示10周临床缓解率达36%，26周则可达到42%，尤其是对之前未接受抗-TNF药物的患者效果更好（图9）。 图9 VERSIFY研究临床缓解率数据结果 安全性评估中，维多珠单抗总体安全性和药物耐受性良好，治疗相关不良事件发生率与安慰剂相似。 因此，VERSIFY研究证实，无论之前是否使用过抗-TNF药物，维多珠单抗都可以诱导内镜缓解和完全黏膜愈合，尤其是对之前未接受抗-TNF药物的患者效果更好。 治疗时机影响治疗效果，早期治疗获益更多 为了更充分地证实CD早期抗-整合素治疗的重要性，一项非盲4期临床试验LOVE-CD拉开了帷幕（图10），该研究旨在评估早/晚期使用维多珠单抗对于中重度CD内镜和临床缓解的效果差异[14]。 图10 LOVE-CD研究设计 LOVE-CD研究计划纳入260例患者，入组标准为中重度CD患者（CDAI 220-450分，伴内镜下可见的溃疡病变）。
主要研究终点为治疗26周时达临床缓解（CDAI<150）和内镜缓解（SES-CD≦3）的比例，次要研究终点为治疗26、52周时达内镜应答（SES-CD较基线水平下降50%以上）比例。 目前该项研究尚在进行中，根据近期发布的中期报告来看，纳入的110例患者基线SES-CD平均评分为11分，平均病程为12年，88%患者既往接受生物制剂治疗失败。 结果显示，维多珠单抗治疗26周的内镜缓解和内镜应答的比例分别为30%和39%。 这一结果与多项真实世界回顾性研究结果较一致：维多珠单抗治疗抗-TNF药物难治性CD在第16周评估是内镜愈合率可到20%左右，内镜改善/应答可达30%-40%左右。 全壁愈合：新的目标，更高的愈合追求 CD的透壁性炎症特点，往往导致肠壁增厚、管腔狭窄，随着疾病进展还会导致深大溃疡、狭窄、瘘、脓肿和肠功能丧失等一系列并发症。因此理论上，在CD治疗中评估全壁愈合应具有更高临床价值，研究者们为证实这一点开展了一系列研究。 由于内镜检查仅能评估黏膜表面的病变，对于评估肠壁深层次和壁外病变存在局限性，因此MRE（Magnetic Resonance Enterography，磁共振肠道显影）成为了透壁性病变评估的有力手段。 Fernandes SR等人2016年发布的研究结果指出，CD治疗过程中达到全壁愈合（MRE且肠镜正常）的患者住院率、升阶梯治疗风险和手术风险明显低于仅达黏膜愈合（MRE活动，但肠镜正常）的患者[15]。 难度升级，追求更高。在黏膜愈合的基础上，维多珠单抗是否可以进一步诱导中重度CD患者的全壁愈合呢？ 在VERSIFY-MRE子研究中，对37例CD患者进行磁共振活动指数（MaRIA）评分发现，维多珠单抗治疗26周和52周，总体影像学全壁愈合率分别达22%和38%（图11），其中之前未接受抗-TNF药物的患者，全壁缓解率更高。 这表明维多珠单抗可以诱导中重度CD患者达到影像学缓解（全壁愈合），尤其是对于之前未接受抗-TNF药物治疗的患者。 图11 VERSIFY-MRE子研究结果-VDZ诱导全壁愈合 Silvio Danese教授最后为大家总结了5点重要信息： 要点总结 1. 在症状缓解基础上，黏膜愈合是CD非常重要的治疗目标； 2. 早期接受生物制剂治疗，患者能获得更好的预后； 3. 疾病早期获得黏膜愈合，可以提高CD患者长期临床缓解率； 4. 无论是生物制剂初治的患者，还是抗-TNF药物治疗失败的患者，维多珠单抗都可以诱导内镜缓解和完全黏膜愈合； 5. 维多珠单抗可以诱导中重度CD患者达到影像学缓解（全壁愈合）。 事实上，从最早满足于获得临床缓解，到优化治疗达到无激素缓解，再进阶到精准治疗的黏膜愈合，甚至追求个体化治疗的全壁愈合。 这一治疗目标的演进清晰地勾画出了几十年来生物制剂治疗CD的观念发展，和对愈合更深入、更持久和更精准的不断追求。 注：仅供医疗卫生专业人士参考。维多珠单抗尚未在中国大陆获批上市。 参考文献： [1] Hanauer SB, Feagan BG, Lichtenstein GR, et al. Maintenance infliximab for Crohn's disease: the ACCENT I randomised trial[J]. The Lancet. 2002;359:1541-1549. [2] Sandborn WJ, Feagan BG, Rutgeerts P, et al. Vedolizumab as induction and maintenance therapy for Crohn's disease[J]. N Engl J Med. 2013;369:711-21. [3] Sands BE, Feagan BG, Rutgeerts P, et al. Effects of Vedolizumab Induction Therapy for Patients With Crohn’s Disease in Whom Tumor Necrosis Factor Antagonist Treatment Failed[J]. Gastroenterology. 2014;147:618-627.e3. [4] Infliximab, Azathioprine, or Combination Therapy for Crohn's Disease[J]. New England Journal of Medicine. 2010;363:1086-1088. [5] Rutgeerts P, Van Assche G, Sandborn WJ, et al. Adalimumab induces and maintains mucosal healing in patients with Crohn's disease: data from the EXTEND trial[J]. Gastroenterology. 2012;142:1102-1111 e2. [6] Hawkey CJ, Allez M, Clark MM, et al. Autologous Hematopoetic Stem Cell Transplantation for Refractory Crohn Disease[J]. Jama. 2015;314:2524. [7] Panés J, García-Olmo D, Van Assche G, et al. Long-term Efficacy and Safety of Stem Cell Therapy (Cx601) for Complex Perianal Fistulas in Patients With Crohn’s Disease[J]. Gastroenterology. 2018;154:1334-1342.e4. [8] Shah SC, Colombel JF, Sands BE, et al. Systematic review with meta-analysis: mucosal healing is associated with improved long-term outcomes in Crohn's disease[J]. Alimentary Pharmacology & Therapeutics. 2016;43:317-333. [9] Modigliani R MJ, Simon JF, Cortot A, Soule JC, Gendre JP, Rene E. Clinical, biological, and endoscopic picture of attacks of Crohn's disease. Evolution on prednisolone[J]. Gastroenterology. 1990;98:811-8. [10] Sandborn WJ, et al. Gastroenterology. 2010;138:S164. [11] Engel T, Ungar B, Yung DE, et al. Vedolizumab in IBD–Lessons From Real-world Experience; A Systematic Review and Pooled Analysis[J]. Journal of Crohn's and Colitis. 2018;12:245-257. [12] Patel H, et al. AIBD 2017. Poster presentation P-029. [13] Danese S, et al. Journal of Crohn's and Colitis. 2018;12:S016-7. [14] Berends, et al. ECCO 2018. Abstract DOP046. [15] Fernandes SR, Rodrigues RV , Bernardo S , et al. transmural Healing Is Associated with Improved Long-term Outcomes of Patients with Crohn's Diseasel[J]. Inflammatory Bowel Diseases. 2017;23:1403-9. 本文转载自：医学界消化肝病频道
|
|
|
