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近10年来，随着对炎症性肠病（IBD）病理机制的深入了解以及新药研发速度加快，越来越多生物制剂开始广泛用于IBD治疗。相比于传统治疗，生物制剂在亚洲许多地区仍是比较新的药物，无论是单药治疗或与免疫调节剂联合治疗，都需要更多的规范和指导。 今天，我们整理了《亚洲溃疡性结肠炎和克罗恩病相关免疫调节剂及生物制剂最佳实践共识》[1]中Part A关于启动生物制剂治疗指征、注意事项等临床实践干货，以供学习和参考。 声明1：生物制剂[抗肿瘤坏死因子（抗TNF）、抗整合素、抗白细胞介素12/23]应用于中重度克罗恩病（CD）患者的初始治疗，同时包括那些对皮质类固醇或免疫抑制剂难治或不耐受的患者和皮质类固醇依赖的患者。[协议级别：(i)100%，(ii)0%，(iii)0%，(iv)0%，(v) 0%；证据等级：I；推荐强度：A] 目前已有多项研究证实，中重度CD患者应用生物制剂（联合或不联合免疫抑制剂）治疗可减少炎症和复发；同时还可促进黏膜愈合，降低患者住院率和手术率。
抗TNF药物既往在诱导和维持治疗CD上得到了较为广泛的评价。在GEMINI II[2]和GEMINI III研究[3]中，新型抗整合素药物维得利珠单抗，对于无论是对生物制剂初治或抗-TNF治疗失败的中重度CD患者，均显示出良好的有效性和安全性。 CD治疗的生物制剂的选择，应考虑患者和疾病特点、报销政策/成本、不良反应风险、是否存在肠外表现、妊娠可能性以及患者在给药途径方面的偏好。 声明2：早期使用生物制剂已被证明可以提高临床疗效，但并非所有活动性CD患者都适合降阶梯治疗。建议在充分考虑高危因素和不良预后后，采用加速升级治疗方案尽快使用生物制剂。[协议级别：(i) 66.67%，(ii)33.33%，(iii)0%，(iv)0%，(v)0%；证据等级：I；推荐强度：A] 升阶梯治疗是在传统治疗未能控制疾病后才开始应用生物制剂，这种方法延迟了生物制剂的使用，最后可能导致不可逆转的肠道狭窄、瘘管。而早期使用生物制剂已被证实更能有效地维持疾病缓解，降低复发率，减少皮质类固醇的使用，防止并发症的发生，减少长期手术，同时提高患者生活质量。 CD风险分层有助于识别预后不良患者，并指导临床医生识别可能从早期积极治疗获益的患者，同时避免轻症患者的过度治疗。CD的不良预后因素包括诊断时年龄小于40岁、诊断后3个月内使用全身皮质类固醇治疗和诊断时发生肛周瘘管。 声明3：对于未使用过生物制剂的患者，特别是英夫利西单抗，在治疗前6个月至1年内，应考虑使用联合治疗，但使用时必须仔细权衡，以防发生感染和恶性肿瘤。[协议水平：(i)45.45%，(ii)45.45%，(iii)9.09%，(iv)0%，(v)0% ；证据等级：II-3；推荐强度：A] 联合治疗的好处在于降低免疫原性，提高血清水平及抗TNF治疗疗效，但需要与感染风险慎重权衡，特别是在结核病流行率高的亚洲国家。 声明4：应避免发作期治疗，防止敏感化。然而，在仔细甄选的病例中，可考虑降阶梯治疗或停止生物制剂治疗。[协议水平：(i)90.00%，(ii)10.00%，(iii)9.09%，(iv)0%，(v)0%；证据等级：II；推荐强度：B] 生物制剂应在能负担得起至少6~12个月治疗的情况下起始。而在免疫抑制剂治疗效果不佳或不耐受的患者中，生物制剂治疗一旦开始，应延长使用时间。应严格避免单剂量或发作期治疗，因为这样可能导致抗体形成造成药物失效、输液风险增加以及可能的迟发性过敏反应。 在亚洲许多地区，由于治疗费用高或输液中心准入困难，不可能无限期地进行生物制剂治疗。因此，如果患者符合某些标准，可能需要考虑停止生物制剂治疗。临床考虑的因素包括老年患者、疾病受累有限、早期诊断后较少或无治疗延迟以及对稳定治疗有良好应答等。 声明5：生物制剂联合手术干预应作为复杂性肛周瘘管的一线治疗。对于简单性肛周瘘管，如果手术干预、抗生素和免疫调节剂治疗失败，建议使用生物制剂治疗。[协议水平：(i)85%，(ii)15%，(iii)0%，(iv)0%，(v)0%；证据等级：I；推荐强度：A] 声明6：如果传统治疗失败，推荐使用生物制剂治疗中重度溃疡性结肠炎（UC）。[协议水平：(i)95%，(ii)5%，(iii)0%，(iv)0%，(v)0%；证据等级：I；推荐强度：A] 目前已有多项研究证实了生物制剂治疗中重度UC的有效性。GEMINI I研究结果显示，维得利珠单抗在UC的诱导和维持治疗方面比安慰剂更有效，治疗第6周的缓解率分别为47.1％和25.5％[4]。 因此，对常规治疗无效的患者应使用生物制剂，常规治疗无效通常定义为对免疫抑制治疗如硫嘌呤和甲氨蝶呤难治或不耐受、糖皮质激素依赖或难治。 声明7：对在3～7天内对静脉注射皮质类固醇无应答的急性重症UC患者，应考虑采用英夫利西单抗或环孢素A作为辅助治疗。[协议水平：(i)86%，(ii)14%，(iii)0%，(iv)0%，(v)0%；证据等级：I；推荐强度：A] 声明8：对传统治疗后依然严重或无反应的IBD肠外表现，抗TNF是优选的生物制剂。[协议水平：(i)50%，(ii)44%，(iii)6%，(iv)0%，(v)0%；证据等级：II；推荐强度：B] 当前，抗TNF已被批准用于多种自身免疫性疾病，如类风湿性关节炎、银屑病、银屑病关节炎，其对于IBD肠外表现有效。此外，最近的一项研究表明维得利珠单抗可有效减少与IBD相关的肠外表现，但仍需更多数据证明。 声明9：抗整合素和抗白细胞介素12/23可能与较低的结核病风险有关。[协议水平：(i)63%，(ii)37%，(iii)0%，(iv)0%，(v)0%；证据等级：II-2；推荐强度：B] 在TB流行的国家中，抗TNF可能诱发TB的感染风险仍受到关注。中国是全球30个结核病高负担国家之一，采用抗TNF治疗前须常规筛查结核； 另一方面，基于证据，抗整合素维得利珠单抗诱发结核感染的风险很低。Colombel等的研究中，纳入来自6个中心的2830名IBD患者，接受维得利珠单抗治疗，其中仅有4例结核病[5]；GETAID真实世界研究中，接受治疗的173名CD和121名UC患者随访54周，未发现有任何结核病病例[6]；一项美国研究也得出类似结果，94名CD和42名UC患者接受维得利珠单抗治疗1年后，无任何结核诱发感染[7]。 总的来说，传统治疗失败或不能耐受的中重度IBD患者，指南建议可启动生物制剂治疗。早期使用生物制剂已被证明可以提高临床疗效，应在充分考虑高危因素和不良预后后，选择合适的生物制剂。此外，我国是结核病高发国家，应充分考虑高危因素和不良预后，谨慎选用抗TNF治疗；而抗整合素可能与较低的结核病风险有关。 参考文献： [1]Choon Jin Ooi,Ida Hilm,et al.Best practices on immunomodulators and biologic agents for ulcerative colitis and Crohn’s disease in Asia.Journal of Gastroenterology and Hepatology 34 (2019) 1296–1315 [2]Sandborn WJ, Feagan BG, Rutgeerts P et al. Vedolizumab as induction and maintenance therapy for Crohn’s disease. N. Engl. J.Med. 2013; 369: 711–21 [3]Sands BE, Feagan BG, Rutgeerts P et al. Effects of vedolizumab induction therapy for patients with Crohn’s disease in whom tumo rnecrosis factor antagonist treatment failed. Gastroenterology 2014;147: 618–27. [4]Feagan BG, Rutgeerts P, Sands BE et al. Vedolizumab as induction and maintenance therapy for ulcerative colitis. N. Engl. J. Med. 2013;369: 699–710. [5]Colombel J-F, Sands BE, Rutgeerts P et al. The safety of vedolizumab for ulcerative colitis and Crohn’s disease. Gut 2017; 66: 839–51. [6]Amiot A, Serrero M, Peyrin-Biroulet L et al. One-year effectiveness and safety of vedolizumab therapy for inflammatory bowel disease: a prospective multicentre cohort study. Aliment. Pharmacol. Ther. 2017; 46: 310–21. [7]Sands BE, Sandborn WJ, Van Assche G et al. Vedolizumab as induction and maintenance therapy for Crohn’s disease in patients naïve to or who have failed tumor necrosis factor antagonist therapy. Inflamm. Bowel Dis. 2017; 23: 97–106. 审批编码：VV-MEDMAT-48300 审批日期：2021/6/28
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