《Endocrinology and Metabolism Clinical North America 》杂志2020 年9月[ Sep;49(3):413-432.]刊载英国的Fountas A, 和Karavitaki N.撰写的综述《Nelson综合征的进展。Nelson's Syndrome: An Update.》( doi: 10.1016/j.ecl.2020.05.004.)。
Nelson综合征(NS)是一种可能在双侧肾上腺切除术后发生在库欣病患者身上的疾病。虽然对Nelson综合征(NS)的定义还没有正式的共识，但促肾上腺皮质激素细胞肿瘤的生长和/或ACTH水平的逐渐升高是重要的诊断因素。发病机制尚不清楚，缺乏确定的预测因素；双侧肾上腺切除术后第一年的高的ACTH是最一致的预测参数。个体化治疗，包括手术、放疗或不放疗、单独放疗和观察；药物治疗的结果并不一致。部分肿瘤表现出进袭性行为，有挑战性的管理，恶性转变和预后不良。要点●采用双侧肾上腺切除术治疗的库欣病患者需要长期监测Nelson综合征的发生。●促肾上腺皮质激素细胞肿瘤的生长对Nelson综合征的诊断至关重要；然而，在没有明显肿瘤增大的情况下，逐渐升高的促肾上腺皮质激素(ACTH)水平需要纳入诊断算法。●发生Nelson综合征的预测因素的数据相互矛盾；最一致的报告是在双侧肾上腺切除术后的第一年的高的ACTH。●Nelson综合征患者手术后放疗或不放疗与单纯观察相比，肿瘤控制率较高。●一部分Nelson综合征患者呈现出进袭性肿瘤行为；预测因素尚不清楚，治疗采取个体化，且预后可能较差。引言尽管库欣病(CD)的垂体手术、放射治疗和药物治疗在发展,双侧肾上腺切除术(BLA)仍然在这种情况的管理中占有位置,特别是在对其它治疗方法呈难治性,或者作为有严重表现的皮质醇增多症患者的应急措施。双侧肾上腺切除术（BLA）可立即控制皮质醇过量，但Nelson s综合征(NS)是一种潜在的并发症，伴随各种不利的后遗症（various adverse sequelae）。自Don Nelson和他的同事们首次对该综合征进行描述以来，已经过去60多年了，但在诊断、管理和长期结果方面，这种情况仍然充满不确定性。这主要是由于Nelson综合征的稀缺性，但也由于缺乏足够的高质量数据，因为大多数研究在诊断标准、监测/管理方法和治疗终点方面存在显著的异质性。本文综述了Nelson综合征的最新进展，重点介绍了1990年以后磁共振成像(MRI)应用于临床实践所发表的研究，，并确定了该领域需要进一步研究的地方。NELSON综合征的定义NELSON综合征（NS）目前还没有正式的定义共识,且诊断标准在不同可获得的研究中各异(表1)。在大多数发表的文献中,Nelson综合征的诊断主要基于三个轴线:(1)促肾上腺皮质激素细胞肿瘤生长的影像学证据(如果在双侧肾上腺切除术前的影像学上有明显的肿瘤)或识别出肿瘤(如果如果在双侧肾上腺切除术前的影像上肿瘤阴性),(2)血浆促肾上腺皮质激素(ACTH)水平上升,(3)发生皮肤色素沉着。影像学证据显示促肾上腺皮质激素细胞肿瘤生长是诊断Nelson综合征最常用的标准，无论是单独诊断还是与ACTH水平升高和/或色素沉着一起诊断。在MRI时代，(甚至在临床表现变得明显之前)早期发现边缘肿瘤的生长是可能的，这使得用促肾上腺皮质激素细胞肿瘤进展替代Nelson综合征的概念成为可能。在已发表的研究中，对肿瘤生长的定义差异很大。在大多数情况下，没有具体的大小或体积标准被描述，仅仅是促肾上腺皮质激素细胞肿瘤生长的影像学证据或识别出新的肿瘤(当以前的垂体影像是阴性的)就足以诊断Nelson综合征。在其他研究中，要求肿瘤在1个维度上比以前的成像至少增大2毫米，而在另一个报告中，只有肿瘤体积超过原来的10%才被接受生长。进一步的应用标准包括腺瘤的生长导致手术或放射治疗，或存在大腺瘤。明显升高的ACTH水平被用作Nelson综合征唯一的诊断标准，或与影像学发现、皮肤色素沉着，或两者一起应用。然而,ACTH的值在不同的研究中各不相同,至今并没有特定的截断值被定义(见表1)。此外,ACTH抽样的时机很少报道,或者有提供时,系列之间存在着很大的差别(只是禁食ACTH或在任何时间点或下午三时左右[midafternoon])。有意思的是，尽管糖皮质激素治疗对ACTH水平有抑制作用，但只有3项研究考虑到了糖皮质激素治疗时机器对ACTH值的影响;在Thompson和他的同事们的研究中，患者在24小时内节制使用类固醇替代治疗，而在McCance和他的同事们的研究中，在最后一次应用氢化可的松后的6到8小时内对28例的ACTH进行测量。最后，在通常晨间氢化可的松给药120分钟后，ACTH水平超过200 pg/mL，被Jenkins和同事们认为可以诊断Nelson综合征。皮肤色素沉着与促肾上腺皮质激素细胞肿瘤生长和/或促肾上腺皮质激素水平升高被作为Nelson综合征的诊断标准，只有1项研究系列将其作为唯一的诊断标准。如今，随着激素测定和神经放射影像学技术的进步，Nelson综合征的诊断可以在早期作出，使色素沉着不常作为Nelson综合征的表现。考虑到这些数据,也缺乏建立可靠的Nelson综合征诊断标准的研究,作者的观点是诊断应该依靠垂体MRI上发现的促肾上腺皮质激素细胞肿瘤生长(与双侧肾上腺切除术前的影像上的相比，有肿瘤增大的证据,或者如果先前的垂体影像是阴性的,有新识别到的肿瘤)和/或在一个依从进行足够的糖皮质激素替代治疗的患者有逐渐上升的ACTH水平。没有确认的特定的ACTH截断值，建议的方法包括血浆ACTH上升达100 pg / mL(上午8点抽血,最后一次的糖皮质激素剂量给药20小时后，和当天早上的剂量给药之前)相比之前的测量(在同等条件下抽血)或早上糖皮质激素剂量给药后2小时，未能抑制血浆ACTH低于200 pg / mL。流行病学Nelson综合征的患病率在0% 和 60%之间(见表1)，主要受诊断标准、随访长度和报告中心可能的转诊偏误的影响。在患病率为0%的研究中，没有关于诊断方法的信息，随访时间短(平均2.7年[范围1.2-4.8])。根据所采用的特定诊断标准，阳性影像的患病率在5%至53.4%之间。Mehta和他的同事们报道了5%的患病率，其中Nelson综合征的定义要求肿瘤体积比原来增加10%以上，因此，较小的生长没有被包括在内;在其余系列研究中，患病比率大于或等于25%。ACTH水平升高伴有或不伴有皮肤色素沉着的的患病率在32.4%至55.6%之间，有放射肿瘤生长、ACTH水平升高和皮肤色素沉着的患病率在8.6%至46.7%之间。
在研究系列之间双侧肾上腺切除术（BLA）和nelson综合征之间的间隔期也各不相同(见表1)，再次反映了诊断策略的差异。当仅需要阳性影像时，在双侧肾上腺切除术（BLA）后的平均/中位2 - 3年诊断Nelson综合征，而当诊断基于生化/临床标准时，Nelson综合征起病的中位潜伏期为1 - 5.7年。在所有标准(放射学、生化和临床)都必须满足的研究中，双侧肾上腺切除术（BLA）到作出Nelson综合征诊断的平均间隔期也有显著差异，从15个月到16年不等。发病机理尚不清楚Nelson综合征的发病机制。下丘脑的糖皮质激素负反馈缺失，随后促肾上腺皮质激素释放激素产生增加，导致促肾上腺皮质激素细胞肿瘤形成和Nelson综合征被认为是一种理论。尽管在啮齿类动物中的研究支持这一点，来自人类研究的相关证据仍然缺乏。此外，并不是所有接受双侧肾上腺切除术（BLA）治疗的库欣病（CD）患者都会出现Nelson综合征，这一事实表明其他因素也可能与此有牵连。第二种假说认为Nelson综合征代表着进袭性促肾上腺皮质激素细胞肿瘤的自然史。然而，尽管在促肾上腺皮质激素细胞肿瘤的分子发病机制上有了新的见解，仍不清楚肿瘤进展和导致Nelson综合征的机制。促肾上腺皮质激素细胞肿瘤的生长与E-cadherin（E-钙黏蛋白）表达降低有关(与促肾上腺皮质激素细胞微腺瘤或大腺瘤相比，Nelson肿瘤表达最低);该分子在上皮组织中起着细胞-细胞黏附的作用，其表达一直呈下降趋势与不同类型肿瘤的侵袭性和转移潜力的增加有关。另一方面，USP8突变在库欣病(CD)和Nelson s肿瘤中的患病率是相似的，这表明USP8突变不会驱动促肾上腺皮质激素细胞腺瘤的进展而导致Nelson 综合征。双侧肾上腺切除术后发生NELSON综合征的预测因素因为一些研究提供了相互矛盾的结果，确定预测发生Nelson综合征的因素被证明是困难的。在1990年之后发表的17个报告中，大多数，但并非全部，在双侧肾上腺切除术（BLA）后的第一年的高ACTH水平是最为一致的预测因素。目前，还没有确定的ACTH阈值，虽然Assie和同事们认为，在双侧肾上腺切除术（BLA）后的第一年ACTH水平增加超过100 pg/mL是促肾上腺皮质激素细胞肿瘤生长的预测因子，但这一发现尚未得到进一步评估。在双侧肾上腺切除术（BLA）之前出现垂体腺瘤也被认为是一个危险因素，但这在其他研究系列中没有得到证实。对垂体放射治疗(在[双侧肾上腺切除术前]发生作为皮质醇增多症的治疗干预，或作为[双侧肾上腺切除术（BLA）]时的预防措施),在预防发生Nelson综合征中的作用也存在争议.虽然一些研究已经显示出有保护作用但还没有在其他研究中得到证实。Kemink和他的同事们认为，在接受双侧肾上腺切除术（BLA）的时候年纪轻是一个危险因素，但是随后的研究并没有证实这一点，而短时间持续的库欣病也被发现是有预测性的，但不是所有的研究都是这样。在Sonino和他的同事们的研究中，双侧肾上腺切除术（BLA）之前的高尿皮质醇水平已确定作为一个预测因素。但Pereira和他的同事们的研究,则不这么认为，他们的研究显示尚未能证实双侧肾上腺切除术（BLA）后存在的残余肾上腺组织会预防发生Nelson综合征。最后,Nagesser和同事们的研究表明,双侧肾上腺切除术（BLA）后糖皮质激素替代治疗的不足可能与发生Nelson综合征相关,但这一因素尚未在进一步的研究中得到评估。监测双侧肾上腺切除术后发生Nelson综合征由于缺乏被广泛接受的发生Nelson综合征的因素，所有接受双侧肾上腺切除术（BLA）治疗的库欣病患者都需要接受监测;这应该是终生的，因为年已有关于在双侧肾上腺切除术后32年诊断出Nelson综合征的报告。目前还没有关于有效的随访方案的正式指南，但其中应该包括测量血浆ACTH水平和影像学监测。考虑到ACTH测量的时机与糖皮质激素的剂量和类型的关系，ACTH的采血需要在最后一次使用糖皮质激素给药后至少20小时和早晨永远前进行。在早晨的糖皮质激素给药2小时后，第二次ACTH采样将有助于区分ACTH是否对类固醇的负反馈有反应。相比以前的测量，早晨的血浆ACTH水平上升(糖皮质激素给药后20小时)大于100 pg / mL，和/或早晨糖皮质激素剂量给药2小时后，血浆ACTH大于200 pg / mL，应该作进一步使用垂体MRI检查。建议头3年每隔6个月进行生化监测，之后每年进行。在不同的研究者，影像监测的频率各不相同，提议的方法包括双侧肾上腺切除术后的 6到12个月，进行高分辨率垂体MRI检查，然后是每年进行。如果在最初3年的年度监测后血浆ACTH仍然较低，则可以将成像间隔期延长至每两年一次。Nelson综合征的治疗对Nelson综合征患者在使用主要的治疗处理方法后长期预后评价不佳，尤其是在现代。有限的发表的研究系列的缺点包括患者数目少,随访的长度的差异,和异质性标准定义的成功治疗Nelson综合征(表2)。此外,在一些研究中,所包含的肿瘤的分析已经显示主要的治疗处理后有再生长，而缺乏以前的治疗信息使对其结果的解释变得困难。
手术Nelson 肿瘤的手术切除在不同的随访期中，肿瘤生长率在0%到50%之间(见表2)。报告的生长率为0%的研究系列中，只有4例患者在很短的时间内(中位39个月)受到监测。在迄今为止对13个英国垂体中心的Nelson综合征患者进行的最大型的研究中，那些接受手术治疗的患者的10年肿瘤无进展生存率为80%。对于治疗后Nelson综合征缓解的定义尚无共识，只有4项研究对此进行了描述。建议的标准包括:(1)早晨糖皮质激素剂量给药2小时后，ACTH小于200pg /mL (<44 pmol/L)；(2)停止糖皮质激素替代治疗至少24小时后，ACTH小于200 pmol/L (<909pg/L)，且肿瘤大小小于10 mm3；(3)早晨糖皮质激素剂量给药2小时后，ACTH小于70 pg/mL (<15.4 pmol/L)，无肿瘤生长的 迹象；(4)停止糖皮质激素替代治疗24小时后，ACTH小于200 pg/mL (<44 pmol/L)， MRI上无肿瘤迹象。报告的缓解率在33%到100%之间，但是每个研究中病例数目少(4-10例患者)，对这些比率的有效性存疑。尽管如此，小尺寸的肿瘤和无鞍区外伸展与长期缓解有关。放射治疗 放射治疗是作为的单独或垂体手术后的Nelson综合症的替代治疗方法。辅助放疗主要用于不完全切除肿瘤的患者，目的是控制肿瘤的生长速度。Kelly和同事们报道，在中位17年的随访(范围9-20年)中，7例接受手术和放疗的患者中有1例(14%)出现肿瘤生长；然而，这例患者已经有一个复发的肿瘤。4例(57%)患者Nelson综合征缓解 (ACTH <200 pg/mL，在早晨糖皮质激素剂量给药治疗2小时后)，且无肿瘤残留；其余2例ACTH降低，1例无肿瘤残留，另外1例残留稳定。在英国对Nelson综合征的研究中，那些接受手术和放疗的患者在10年后肿瘤生长的概率为19%。垂体照射作为Nelson综合征的一种主要治疗方法，已经被用于不适合手术的患者，无论是由于肿瘤的位置，还是由于明显的并存疾病。Tran和同事们报告有50%(2/4)接受放疗的患者ACTH水平正常，其余患者在中位3年的随访中处于临床缓解期(没有明确的定义)。在Espinosa-de-Los-Monteros及其同事的系列研究中，对4例患者进行以放疗作为主要治疗，中位随访期为4.4年，导致2例肿瘤缩小，另2例大小稳定。仅接受放疗治疗的患者10年期无肿瘤进展生存率在英国Nelson综合征研究是52%；在该系列研究中,该组22例患者中的4例已接受过针对其库欣病的放疗疗程，且他们患进袭性（aggressive）肿瘤的可能性不能排除。评估立体定向放射外科(SRS)控制Nelson综合征的肿瘤生长的研究显示有良好的结果(在60%到100%之间)。然而，这些数据需要谨慎解释，因为没有提供SRS治疗之前的其他治疗干预信息。在评价SRS作为Nelson综合征的主要治疗效果的3项研究中，83.4%(10/12)和100%(5/5和3/3)的患者无进一步肿瘤进展。然而，选择偏倚和较小的样本量，挑战了这些数据的实际意义。仅有1项研究回顾了质子放射治疗对Nelson综合征的影响，其中75%(6/8)患者ACTH达到正常水，100%(6/6)患者肿瘤得到控制。尽管如此，这项研究也有与评估SRS疗效的其他研究类似的局限性。观察影像学监测主要考虑的是不会对周围的重要结构造成肿块肿块占位效应的小的肿瘤患者。在英国Nelson 综合征的研究中，接受监测的患者10年的肿瘤无进展生存率为51%，在大多数情况下，随后进行了积极治疗(手术、放疗、药物治疗或这些方法的联合治疗)。Kemink和他的同事们也报告了高肿瘤生长率，在中位随访2.5年，87.5%(7/8)的保守治疗患者显示出进一步的促肾上腺皮质激素细胞肿瘤生长。其中6例接受了手术或放疗，而在第7例中，在诊断为Nelson综合征后的5年发生大量(massive)垂体出血。与此相反，在Pereira及其同事们的研究中， 4例患者被保守治疗，其中2例(分别随访3年和4年)未见肿瘤生长；另外2例随访不到1年。药物治疗不同类型的药物治疗已用于控制Nelson综合征患者的促肾上腺皮质激素水平和/或促肾上腺皮质激素细胞肿瘤，包括多巴胺激动剂、丙戊酸钠、奥曲肽和兰瑞肽、5羟色胺拮抗剂和过氧化物酶体增殖活化受体γ激动剂。尽管它们在某些情况下产生了有益的效果，但它们的疗效并没有持续得到再现。然而，有人建议，当所有其他管理方法都失效时，药物治疗可以是一种选择。最近，在一个小病例系列中研究帕瑞肽作为一种治疗Nelson综合征的药物，它导致ACTH水平降低，但在28周给药期间肿瘤大小没有显著变化.复发性和进袭性NELSON综合征一小部分患者在接受Nelson综合征的主要治疗后进一步出现了促肾上腺皮质激素细胞肿瘤的生长。鉴于这种情况的罕见性，识别相关的预测因素是具有挑战性的。在英国Nelson综合征的研究中，风险最高的是诊断接Nelson综合征之前，受垂体手术、放疗和双侧肾上腺切除术（BLA）治疗的库欣病患者。该组接受了最复杂的库欣病治疗，可能从一开始就反映了进袭性（aggressive）的促肾上腺皮质激素细胞肿瘤。这些病人的管理是个体化的，也为以前提供的治疗量身定做。此外，报道的治疗反应是多变的，范围从(在多变的监测间隔期间)肿瘤稳定到多处生长和恶性转变。在后一种情况下，预后差，死亡率增加。替莫唑胺已被用于治疗这类进袭性肿瘤，某些病例，但并非所有已发表的病例，有疗效。总结与未来方向60多年前，从它第一次被描述以来，Nelson综合征仍然是使人着迷（fascinating）的但也是神秘的（enigmatic）疾病。对这种疾病的诊断和处理仍然缺乏正式的共识。接受双侧肾上腺切除术治疗的库欣病患者需要长期监测发生Nelson综合征。促肾上腺皮质激素细胞肿瘤的生长对诊断至关重要；然而，在没有影像学证据显示促肾上腺皮质激素细胞肿瘤生长的情况下，ACTH水平的逐渐升高需要纳入诊断算法。与单纯观察相比，手术后放疗或不放疗与较高的肿瘤控制率有关。后一种方法适用于较小的病变，不会对周围的重要结构造成影响，但密切的随访对于进一步发现肿瘤进展和确保适当的治疗是必要的。表现出进袭性行为的小的肿瘤亚群集是有趣的，可能从一开始就反映为进袭性的促肾上腺皮质激素细胞肿瘤。需要对这一疾病的各个方面进行进一步的研究，并有望促进肿瘤靶向治疗药物的研发。
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