 手性胺（如手性1,2-二胺）片段广泛存在于药物以及用于不对称催化的配体中（Figure 1）。通过烯烃的不对称加氢胺化合成手性胺是最具原子经济性的方法。然而，分子间变体问题仍然是未解决的挑战。降冰片二烯、苯乙烯和二烯的不对称加氢胺化反应具有良好的对映选择性，而未活化烯烃虽然可以直接进行不对称加氢胺化，但其对映选择性较低。最近，有文献报道了利用亲电胺和硅烷进行的铜催化的烯烃加氢胺化，该反应具有优异的对映选择性。Beauchemin课题组报道了通过有机催化的加氢胺化实现1,2-二胺的不对称合成；然而，第一代催化剂易发生外消旋化，使得对映选择性不稳定（Scheme 1）。近日，伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校Kami L. Hull课题组和默克公司Danielle M. Schultz等人在J. Am. Chem. Soc.上报道了通过烯丙基亚胺和胺的加氢胺化合成手性1,2-二胺的方法（DOI: 10.1021/jacs.8b09811）。 （图片来源：J. Am. Chem. Soc.） （图片来源：J. Am. Chem. Soc.） 首先，作者研究了烯丙胺1a与吗啉在Rh(nbd)2BF4催化下的加氢胺化反应，对手性双齿配体进行了筛选（Table 1），并发现MeO-BIPHEP配体L6与Rh复合物催化的反应具有良好的产率和优异的对映选择性。接下来，作者对反应溶剂、底物浓度和催化剂用量进行了筛选和优化，并发现在DME中、降低浓度且加入5 mol％催化剂时反应效果最好。在优化的条件下，2a的产率为92％（96.6:3.4 er）。值得一提的是，作者在2.0 mmol规模下用2.5 mol％的Rh催化剂以75％的产率得到了2a，并且对映选择性未降低。 在得到优化的反应条件后，作者探索了导向基团烯丙胺的适用范围（Table 2）。底物中含有不同电性的芳基和杂环芳基时，反应的对映选择性均不受影响。该反应具有广泛的官能团耐受性，可以兼容芳基醚、叔胺、三氟甲基、芳基溴、酯和含有适度Lewis碱性的杂环。芳环上的单个邻位取代基对反应性几乎没有影响。芳环上含有高位阻的2,4,6-三甲氧基苄基取代基时，反应也可以进行。不含π体系（如脂肪族取代）的仲胺导向基团也可以使反应顺利进行，其对产率或对映选择性几乎没有影响。然而，以伯胺、α-支链胺作为导向基团时，反应未得到所需产物。N-烯丙基亚胺虽然可以进行加氢胺化，但对映选择性显著降低。 （图片来源：J. Am. Chem. Soc.） 随后，作者评估了适合此转化的亲核试剂的适用范围（Table 3）。实验结果显示，N-甲基苄胺、二甲胺、四元、五元和六元环状仲胺均是有效的亲核试剂。然而，具有位阻的3,5-二甲基吗啉和四氢异喹啉等底物需要增加反应浓度和催化剂负载量才能产生良好的反应性。具有Lewis碱性的1-嘧啶基哌嗪作为亲核试剂时，其与用哌啶具有相似的反应性和选择性；1-(2-羟乙基)哌嗪和1-Boc-哌嗪同样是良好的亲核试剂。1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4,5]癸烷也是有效的亲核试剂。以二乙胺、含强Lewis碱性基团或强螯合官能团的底物作为亲核试剂时，反应未得到加氢胺化产物。 （图片来源：J. Am. Chem. Soc.） 此外，作者利用该方法快速构建出具有挑战性的1,2-丙二胺片段，以合成抗抑郁药Moclobemide的甲基化衍生物（eq 1）。这种简洁且高度多样化的合成方式证明了该方法具有有效合成药物类似物的能力。 （图片来源：J. Am. Chem. Soc.） 非活化烯烃的不对称加氢胺化在合成方法开发和催化中一直充满挑战。作者发现MeO-BIPHEP配体L6与Rh结合可以促进烯丙胺的加氢胺化，并以高产率和优异的对映选择性得到相应的1,2-二胺。该转化适用于各种环状仲胺、甲基苄胺和二甲胺亲核试剂。此外，该反应还可以用于已知生物活性分子中1,2-二胺片段的构建，比其他方式更有效。 结语： Kami L. Hull和Danielle M. Schultz等人开发了一种利用手性BIPHEP型配体进行的Rh催化烯丙胺的对映选择性加氢胺化方法。该方法可以良好的产率和优异的对映选择性得到相应的手性1,2-二胺，适用于多种亲核试剂和烯丙胺导向基团。此外，该方法还可以快速构建出药物分子中的1,2-二胺片段，简化了其合成路线。  |
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