骨质疏松症，您真的了解吗？ ——从流行病学到治疗前沿

骨质疏松症是一种以骨量减少和骨组织结构破坏为主要病理特征的疾病。骨质疏松症患者骨的骨骼脆性增加，易发生各种骨折。

骨质疏松症患病率较高

骨质疏松症并不罕见。2016年一项纳入了69篇文献的meta分析^[1]表明，2003年到2015年间，我国骨质疏松症的患病率明显增加：2008年之前的患病率为14.94%，2012-2015年期间的患病率为27.96%。2018年国家卫生健康委员会公开发布的首个中国骨质疏松症流行病学调查结果^[2]显示：50岁以上人群骨质疏松症患病率为19.2%，50岁以上女性患病率达32.1%，远高于同龄男性的6%，而65岁以上老年女性骨质疏松症患病率更是达到了51.6%。

2019年的一项调查研究^[3]分析了全国东北、华北、华东、西南等七个研究中心，共75321名成年人数据。研究发现50岁及以上的男性和女性的年龄标准化骨质疏松症患病率分别为6.46%和29.13%，就此估计目前中国共有1090万男性和4930万女性患有骨质疏松症。据推算，至2050年，我国50岁及以上的男性和女性的中骨质疏松症的患病率会升至7.46% 和39.19%^[4]。

骨质疏松症预后较差

另一方面，骨质疏松症严重影响患者健康。国际骨质疏松基金会2013的报告甚至显示，发达国家中髋骨骨折患者即使及时进行手术治疗，仍有约25%的人会在术后12个月内死亡；存活的患者中，能恢复其术前运动机能水平的也不到半数^[5]。我国一项2015年的全国调查研究^[6]发现，1151名髋部骨折和842名椎骨骨折的女性患者中，第一年病死率分别为3.8％和3.1％，并共有33.2％的人报告缺失自理能力。

骨质疏松症经济负担较重

骨质疏松症同样意味着巨大的个人花费和社会经济负担。国际骨质疏松基金会2013年的调查报告显示，中国骨质疏松人群中髋部骨折平均治疗费用在3600至5000美元^[5]。

图1 国际骨质疏松基金会2013年报告中关于中国发生髋骨骨折的医疗相关费用

在2015年，Chen等人^{[7, 8]}对骨质疏松症相关骨折的疾病负担进行了分析和预测。研究认为，考虑到人口老龄化等因素，中国每年髋部骨折的发生率将从2015年的41.1万例上升到2050年的100万例；所有骨质疏松症相关骨折的医疗保健成本分别为：2015年时110亿美元，2035年时200亿美元，2050年时250亿美元。

骨质疏松症药物治疗

尽管骨质疏松症危害严重，但相应的防治方法也不断进展。以往我国临床常用方案以双膦酸盐、雌激素及雌激素受体调节剂、降钙素等小分子和激素类药物为主。近年来上市的特立帕肽（Teriparatide）是一种甲状旁腺素类似物，已被我国批准用于有骨折高风险的绝经后骨质疏松症的治疗。

而最新于今年获得我国国家药品监督管理局批准治疗有骨折风险的绝经后女性骨质疏松症的地舒单抗（Denosumab）是一种单克隆抗体。作为第一种核因子-κB受体活化因子配体（Receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand，RANKL）抑制剂（图2），地舒单抗可以有效提升骨密度，降低全身各部位骨折的风险—— 国外的Freedom临床试验提供了翔实的数据^{[9, 10]}：长达三年的多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验^{[9, 10]}，以及随后进行的七年延长试验中^[9]，地舒单抗治疗可以持续提升各骨骼部位的骨密度，表现出降低的骨折发生率的同时还具有较低的不良反应发生率。

与双膦酸盐相比，地舒单抗治疗在相似的不良反应发生率下可以显著持续提升骨密度^[11-15]。此外，研究表明地舒单抗治疗耐受性良好^[16]，而且在不同族裔患者中疗效与安全性相似^{[17, 18]}。

图2 地舒单抗防治骨质疏松症的分子机制

OPG：护骨素；RANKL：核因子-κB受体活化因子配体；

RANK：核因子-κB受体活化因子 

除收录于我国诊疗指南外^[19]，地舒单抗同样被被美国《AACE/ACE 2016年PMO指南》^{[20, 21]}和《2017 ACP临床实践指南：治疗低骨密度或骨质疏松症预防骨折》^[22]，以及法国《2018 法国绝经后骨质疏松症的管理建议》^[23]和2019年欧洲内分泌学会临床实践指南^[24]收录。美国内科医师协会（American College of Physicians，ACP）在2017年已经建议临床医师应该给已知患骨质疏松的妇女使用双膦酸盐（阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠、唑来膦酸）或地舒单抗作为初始治疗(strong recommendation; high-quality evidence)^[22]。

已有研究探讨了特立帕肽和地舒单抗两种新药的联合用药情况。Leder等人^[25]的一项研究分析了特立帕肽和地舒单抗联合治疗相比任一种药物单药治疗对绝经后骨质疏松症女性患者第24个月髋关节和脊椎骨矿物质密度的影响。结果显示，与地舒单抗或特立帕肽单药相比较，地舒单抗联合特立帕肽治疗24个月，在所有测量的骨骼部位的骨密度增幅更明显（图3）；地舒单抗单药和联合治疗组降低骨转换标志物血清C-端肽（C-terminal telopeptide，CTX）和I型前胶原氨基端端肽水平相当，但骨钙素在地舒单抗单药组的降低幅度更大。

图3 DATA Extension研究中腰椎（A），桡骨远端（B），股骨颈（C）和全髋（D）从基线到24个月骨密度的平均百分比变化。特立帕肽（TPTD），地舒单抗（DMAB）和联合治疗（Combo）组。*指与其他组相比P＜0.05

同样已有相关的研究^[26]报道了这两种药物转换使用的效果，其中对骨密度的影响：特立帕肽转换至地舒单抗治疗，可进一步增加骨密度；地舒单抗转换至特立帕肽治疗，会导致骨密度短暂性降低；联合治疗转换至地舒单抗治疗，全髋关节和股骨颈骨密度增幅最大（图4）。对骨转换标志物的影响：地舒单抗转换至特立帕肽治疗，会增加CTX和骨钙素水平；特立帕肽转换至地舒单抗，CTX水平在转换治疗1个月时受到最大程度抑制，而骨钙素水平直至转换治疗12~24个月后才受到最大抑制；联合治疗转换至地舒单抗，CTX和骨钙素水平在转换治疗后所有时间点均受到最大程度的抑制（图5）。

图4 DATA-Switch研究中药物转换治疗对患者骨密度的影响

图5 DATA-Switch研究中药物转换治疗对患者骨转换标志物的影响

越来越多的创新药物的研发为骨质疏松症的治疗带来诸多选择，有效地提高患者生活质量，但随着人口老龄化的加剧，骨质疏松症的疾病负担很可能会进一步加重。更多的资源和精力应该着重于加深对疾病的认识和研究先进的治疗药物及方法。

参考文献

[1]CHEN P, LI Z, HU Y. Prevalence of osteoporosis in China: a meta-analysis and systematic review [J]. BMC public health, 2016, 16(1): 1039.

[2]中国疾病预防控制中心慢病中心. 国家卫生健康委发布中国骨质疏松症流行病学调查结果 [M]. 北京; http://www./gsywlswxx_9498/crbs/201812/t20181217_198289.html. 2018.

[3]ZENG Q, LI N, WANG Q, et al. The Prevalence of Osteoporosis in China, a Nationwide, Multicenter DXA Survey [J]. Journal of bone and mineral research : the official journal of the American Society for Bone and Mineral Research, 2019, 34(10): 1789-97.

[4]CUI Z, MENG X, FENG H, et al. Estimation and projection about the standardized prevalence of osteoporosis in mainland China [J]. Archives of osteoporosis, 2019, 15(1): 2.

[5]INTERNATIONAL OSTEOPOROSIS FOUNDATION 国际骨质疏松基金会. 亚太地区年鉴：2013年骨质疏松症的流行病学、花费负担统计结果 [M]. 2013.

[6]WANG O, HU Y, GONG S, et al. A survey of outcomes and management of patients post fragility fractures in China [J]. Osteoporosis international : a journal established as result of cooperation between the European Foundation for Osteoporosis and the National Osteoporosis Foundation of the USA, 2015, 26(11): 2631-40.

[7]SI L, WINZENBERG T M, JIANG Q, et al. Projection of osteoporosis-related fractures and costs in China: 2010-2050 [J]. Osteoporosis international : a journal established as result of cooperation between the European Foundation for Osteoporosis and the National Osteoporosis Foundation of the USA, 2015, 26(7): 1929-37.

[8]INTERNATIONAL OSTEOPOROSIS FOUNDATION 国际骨质疏松基金会. 国际骨质疏松基金会 (IOF) 骨质疏松症纲要 - 第一版 [M]. Nyon Switzerland. 2017.

[9]BONE H G, WAGMAN R B, BRANDI M L, et al. 10 years of denosumab treatment in postmenopausal women with osteoporosis: results from the phase 3 randomised FREEDOM trial and open-label extension [J]. The lancet Diabetes &; endocrinology, 2017, 5(7): 513-23.

[10]CUMMINGS S R, SAN MARTIN J, MCCLUNG M R, et al. Denosumab for prevention of fractures in postmenopausal women with osteoporosis [J]. The New England journal of medicine, 2009, 361(8): 756-65.

[11]MCCLUNG M R, LEWIECKI E M, COHEN S B, et al. Denosumab in postmenopausal women with low bone mineral density [J]. The New England journal of medicine, 2006, 354(8): 821-31.

[12]MILLER P D, PANNACCIULLI N, MALOUF-SIERRA J, et al. Efficacy and safety of denosumab vs. bisphosphonates in postmenopausal women previously treated with oral bisphosphonates [J]. Osteoporosis international : a journal established as result of cooperation between the European Foundation for Osteoporosis and the National Osteoporosis Foundation of the USA, 2020, 31(1): 181-91.

[13]BROWN J P, PRINCE R L, DEAL C, et al. Comparison of the effect of denosumab and alendronate on BMD and biochemical markers of bone turnover in postmenopausal women with low bone mass: a randomized, blinded, phase 3 trial [J]. Journal of bone and mineral research : the official journal of the American Society for Bone and Mineral Research, 2009, 24(1): 153-61.

[14]KENDLER D L, ROUX C, BENHAMOU C L, et al. Effects of denosumab on bone mineral density and bone turnover in postmenopausal women transitioning from alendronate therapy [J]. Journal of bone and mineral research : the official journal of the American Society for Bone and Mineral Research, 2010, 25(1): 72-81.

[15]MILLER P D, PANNACCIULLI N, BROWN J P, et al. Denosumab or Zoledronic Acid in Postmenopausal Women With Osteoporosis Previously Treated With Oral Bisphosphonates [J]. The Journal of clinical endocrinology and metabolism, 2016, 101(8): 3163-70.

[16]FREEMANTLE N, SATRAM-HOANG S, TANG E T, et al. Final results of the DAPS (Denosumab Adherence Preference Satisfaction) study: a 24-month, randomized, crossover comparison with alendronate in postmenopausal women [J]. Osteoporosis international : a journal established as result of cooperation between the European Foundation for Osteoporosis and the National Osteoporosis Foundation of the USA, 2012, 23(1): 317-26.

[17]GIBIANSKY L, SUTJANDRA L, DOSHI S, et al. Population pharmacokinetic analysis of denosumab in patients with bone metastases from solid tumours [J]. Clinical pharmacokinetics, 2012, 51(4): 247-60.

[18]SUTJANDRA L, RODRIGUEZ R D, DOSHI S, et al. Population pharmacokinetic meta-analysis of denosumab in healthy subjects and postmenopausal women with osteopenia or osteoporosis [J]. Clinical pharmacokinetics, 2011, 50(12): 793-807.

[19]夏维波, 章振林, 林华, et al. 原发性骨质疏松症诊疗指南 (2017) [J]. 中国骨质疏松杂志, 2019, 3): 281-309.

[20]CAMACHO P M, PETAK S M, BINKLEY N, et al. AMERICAN ASSOCIATION OF CLINICAL ENDOCRINOLOGISTS AND AMERICAN COLLEGE OF ENDOCRINOLOGY CLINICAL PRACTICE GUIDELINES FOR THE DIAGNOSIS AND TREATMENT OF POSTMENOPAUSAL OSTEOPOROSIS - 2016 [J]. Endocrine practice : official journal of the American College of Endocrinology and the American Association of Clinical Endocrinologists, 2016, 22(Suppl 4): 1-42.

[21]CAMACHO P M, PETAK S M, BINKLEY N, et al. AMERICAN ASSOCIATION OF CLINICAL ENDOCRINOLOGISTS AND AMERICAN COLLEGE OF ENDOCRINOLOGY CLINICAL PRACTICE GUIDELINES FOR THE DIAGNOSIS AND TREATMENT OF POSTMENOPAUSAL OSTEOPOROSIS - 2016--EXECUTIVE SUMMARY [J]. Endocrine practice : official journal of the American College of Endocrinology and the American Association of Clinical Endocrinologists, 2016, 22(9): 1111-8.

[22]QASEEM A, FORCIEA M A, MCLEAN R M, et al. Treatment of Low Bone Density or Osteoporosis to Prevent Fractures in Men and Women: A Clinical Practice Guideline Update From the American College of Physicians [J]. Ann Intern Med 2017, Jun 6(166-818.

[23]BRIOT K, ROUX C, THOMAS T, et al. 2018 update of French recommendations on the management of postmenopausal osteoporosis [J]. Joint bone spine, 2018, 85(5): 519-30.

[24]EASTELL R, ROSEN C J, BLACK D M, et al. Pharmacological Management of Osteoporosis in Postmenopausal Women: An Endocrine Society* Clinical Practice Guideline [J]. The Journal of clinical endocrinology and metabolism, 2019, 104(5): 1595-622.

[25]LEDER B Z, TSAI J N, UIHLEIN A V, et al. Two years of Denosumab and teriparatide administration in postmenopausal women with osteoporosis (The DATA Extension Study): a randomized controlled trial [J]. The Journal of clinical endocrinology and metabolism, 2014, 99(5): 1694-700.

[26]LEDER B Z, TSAI J N, UIHLEIN A V, et al. Denosumab and teriparatide transitions in postmenopausal osteoporosis (the DATA-Switch study): extension of a randomised controlled trial [J]. Lancet (London, England), 2015, 386(9999): 1147-55.