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翁华伟，邹立群 四川大学华西医院肿瘤中心 原发乳腺淋巴瘤是一种罕见的结外型非霍奇金淋巴瘤，定义为原发于乳腺，伴或不伴区域淋巴结转移，但无胸外浸润的淋巴瘤。由于乳腺组织正常情况下无淋巴组织，所以其发病率较低，约占结外型非霍奇金淋巴瘤的2%，在乳腺恶性肿瘤中约占0.5%。原发乳腺淋巴瘤无典型临床表现，诊断依赖于病理学。其主要病理学类型为弥漫大B淋巴细胞瘤。中枢神经系统为原发乳腺淋巴瘤治疗后常见的复发部位。目前关于原发乳腺淋巴瘤的报道少见，且多为小样本回顾性分析，尚无统一治疗规范。文献报道原发乳腺淋巴瘤治疗多以系统化学疗法联合放射治疗及免疫治疗为主，手术仅适用于明确病理学诊断，对生存获益有限。国际预后指数为原发乳腺淋巴瘤主要预后因素。对于复发、难治的原发乳腺淋巴瘤，靶向治疗将是一个新的突破点，有望为临床治疗提供更多选择。该文就原发乳腺淋巴瘤的诊断，临床特征，治疗策略及研究进展等方面加以综述，旨在加深对原发乳腺淋巴瘤的认识，指导临床治疗。 通信作者：邹立群，zliqun@hotmail.com 原文参见：华西医学. 2017;32(12):1947-1950. 原发乳腺淋巴瘤是一种较为罕见的非霍奇金淋巴瘤亚型，绝大多数为B细胞来源。临床表现和影像学特征多提示乳腺包块。目前关于原发乳腺淋巴瘤的报道少见，且多为小样本回顾分析，目前尚无统一治疗规范。本文就近年来对原发乳腺淋巴瘤的研究情况进行简要综述。 1 诊断依据与临床特征 根据以往研究，原发乳腺淋巴瘤诊断依据如下：①肿瘤原发于乳腺；②无淋巴瘤病史或无全身播散疾病；③病理结果显示淋巴瘤浸润区有乳腺组织存在；④除患侧腋窝淋巴结受累外，无淋巴结淋巴瘤同时发生【1】。这也意味着原发乳腺淋巴瘤仅包含Ⅰ期（淋巴瘤局限于乳腺）和Ⅱ期（淋巴瘤局限于乳腺和腋窝淋巴结）的患者。原发乳腺淋巴瘤在确诊时的中位年龄为43～64岁【2-9】，绝大部分为女性，研究中仅少数报告有男性。肿瘤直径大小中位数为3.0～5.5cm，多为单发、无痛、可移动乳房包块，右胸稍多发于左胸，原因未知【2-9】。同时发生于双侧者少见，约占4%～13%，然而随着疾病进展可达30%。B症状少见，国际预后指数评分以0～2分为主。东部肿瘤协作组（ECOG）评分以0～1分为主。影像学表现无特异性，可为单乳单发或多发，亦可为双乳多发结节影，边缘多清晰，通常无毛刺、钙化、或漏斗征及皮肤凹陷征等乳腺癌典型X线表现。 超声及MRI检查同样无特异性。日本的一项研究回顾分析了在380例原发乳腺淋巴瘤患者的正确诊断中，33.9%采用细胞抽吸细胞学，42.6%源于切除活体组织检查（活检），17.8%源于术后病理检查【7】。单纯的影像学检查不易诊断原发乳腺淋巴瘤，肿瘤切除活检仍然是重要的诊断方法。由于肿瘤位置常较表浅，当无法行切除活检时，组织芯活检对诊断亦有帮助。正电子发射断层成像/X线计算机体成像仪（PET/CT）在评估分期、对侧淋巴结浸润也有一定作用。此外，鉴于原发乳腺淋巴瘤较高的中枢神经系统侵犯，脑脊液细胞学及流式细胞学检查也应使用。 2 病理类型 多数研究中，原发乳腺淋巴瘤最常见的病理类型为弥漫大B细胞淋巴瘤，约占40%～70%，滤泡淋巴瘤8.8%～15.5%，边缘区淋巴瘤12.2%，伯基特淋巴瘤10.3%。绝大部分为B细胞来源，少数为T细胞来源，极少数报告病理类型包含霍奇金淋巴瘤【6-7,10-11】。在已有对照研究中，入组的100个患者，非生发中心型占62%，生发中心型38%，分析显示不同的病理类型生存无明显差异【9】。而在原发乳腺弥漫大B细胞淋巴瘤中，活化B细胞亚型约占62%～77%【7,10,12】。文献中关于乳腺淋巴瘤的免疫组织化学（免疫组化）信息极少。有研究回顾分析了41例患者的免疫组化，结果提示B细胞淋巴瘤-2阳性率为83%，CD10阳性率30%，B细胞淋巴瘤-6阳性率为92%，多发性骨髓瘤癌基因1阳性率84%，Ki67指数80%【2】。 3 复发 原发乳腺淋巴瘤复发最常发生于中枢神经系统，其发生率约5%～29%，而中枢神经系统为进展的首发部位约21%【2,4,9,13-14】。中枢系统复发多发生于一线治疗后3个月～2.8年。与淋巴结内弥漫大B细胞淋巴瘤相比，原发乳腺弥漫大B细胞淋巴瘤的乳腺及中枢神经结外复发累计发生率更高（3年累计发生率为23.6%±9.3%比1.4%±1.3%，P<0.001）。可推测原发乳腺弥漫大B细胞淋巴瘤更易发生中枢神经系统复发【4】。然而，是否行中枢神经系统预防治疗尚有争议。有研究发现中枢神经系统预防化疗并未减少发生中枢复发风险【2】。数个研究发现对于接受利妥昔单抗治疗、鞘内化疗的患者未发生中枢系统复发【2,4】。但鉴于样本量较小，其可靠性有待商榷。 4 治疗策略 手术、化学疗法（化疗）、放射治疗（放疗）都曾被单独或联合用于原发乳腺淋巴瘤的治疗，但目前最佳的治疗方案尚未达成共识。文献报告中最普遍的治疗方法多以利妥昔单抗联合放化疗，5年生存率达60.3%～75.0%【2,15】。 4.1 手术 国内外多项研究表明乳房切除对患者生存或控制肿瘤复发均无益【4-5,9,16-17】。2007年有研究通过回顾研究了465例原发乳腺淋巴瘤患者发现，当治疗方案中包含乳腺切除时，患者全因死亡率和疾病相关死亡率都升高，而对接受了乳腺切除的Ⅰ期和Ⅱ期患者结果分析也发现，行单纯乳腺切除术、乳腺改良根治术或乳腺根治术对生存影响亦无显著差异【5】。在另一个大型系列研究中发现单纯行手术治疗的ⅠE期和ⅡE期患者，5年总生存率分别为40.5%和20.5%【18】。因此，手术治疗仅适用于明确诊断，而不推荐用于原发乳腺淋巴瘤的治疗。由于原发乳腺淋巴瘤难以通过临床表现和影像学进行诊断，对于最初因误诊乳腺癌而行乳房切除的患者在切口愈合后应及时补充放化疗及免疫治疗。 4.2 系统化疗 原发乳腺淋巴瘤的系统化疗多采用蒽环类为主的化疗方案如CHOP方案（环磷酰胺＋多柔比星＋长春新碱＋强的松），化疗6～8个周期。有研究显示>3个周期的全身化疗提高了疾病相关生存率【1】。虽然增加化疗周期可提高病因特异性生存率，但对于接受了蒽环类为主的化疗方案的患者，增加化疗周期所带来的益处并不明显【3】。有研究分析了76例原发乳腺弥漫大B细胞淋巴瘤患者，65例接受CHOP或类CHOP化疗方案的患者，91%达到了完全缓解，5%部分缓解，4%进展。化疗后达到完全缓解的患者相较之下获得更长的生存期，达完全缓解的患者相较未达完全缓解者中位无进展生存分别为10.4年（95%置信区间：7.1～13.1）、0.4年（95%置信区间：0～0.8）；总生存期为14.6年（95%置信区间：10.2～19.0）、1.9年（95%置信区间：0～4.0）【2】。 4.3 利妥昔单抗的应用 超过80%的原发乳腺淋巴瘤为B细胞淋巴瘤，绝大部分表达CD20，近年来，加入抗CD20单克隆抗体利妥昔单抗的治疗方案也用于原发乳腺淋巴瘤的治疗中。然而，对于原发乳腺淋巴瘤利妥昔单抗的治疗效果尚有争议。多个回顾研究发现包含利妥昔单抗的治疗方案对侵袭性原发乳腺淋巴瘤治疗预后有帮助【18】。而2007年有研究进行了一个前瞻研究发现是否使用利妥昔单抗对本病预后并无明显差异【19】。亦有研究在2010年进行了一项关于利妥昔单抗对原发乳腺弥漫大B细胞淋巴瘤治疗预后的研究，研究组为25例女性原发乳腺弥漫大B细胞淋巴瘤患者，对照组为75例女性N-弥漫大B细胞淋巴瘤患者，接受利妥昔单抗联合化疗，结果发现两组患者总生存相似，3年总生存率分别为82.2%和90.7%（P=0.345）。免疫组化分析发现，19/20的原发乳腺弥漫大B细胞淋巴瘤为非生发中心型。这也意味着在利妥昔单抗时代原发乳腺弥漫大B细胞淋巴瘤治疗预后不差于N-弥漫大B细胞淋巴瘤，且其预后可能与非生发中心表型的内在生物特性有关【2】。有研究提示利妥昔单抗联合化疗可以防止中枢神经系统复发【18】，因此，利妥昔单抗仍推荐用于原发乳腺弥漫大B细胞淋巴瘤的治疗中。 4.4 放疗 放疗可以巩固全身化疗的效果，放化疗联合治疗可以减少乳腺局部复发。放疗减少了同侧肿瘤进展（放疗比无放疗风险比：0.4，P=0.29）【20】。增加放疗区域范围减少了肿瘤局部进展的风险。最佳的放疗剂量目前尚有争议，文献报告中放射剂量中位数40Gy【17】，放疗范围包括同侧乳腺及淋巴结。对于放疗和化疗方案的选择，Wong等【20】发现联合放化疗提高原发乳腺淋巴瘤治疗预后。Dao等【21】则建议对于小的肿瘤的初始治疗应为局部广泛切除及术后放疗。Jennings等【5】发现Ⅰ期患者接受放疗，无论是否联合化疗，比单纯接受化疗的患者复发风险较低（P=0.037）；Ⅱ期患者接受化疗，无论是否联合放疗，比单纯接受放疗的患者复发风险较低（P=0.0001）。研究还发现肿瘤复发风险与其大小相关。若肿瘤大小比中位数（3.5cm）小，而患者接受了放疗，则复发风险降低（风险比：2.49，P=0.049）。若肿瘤大小大于中位数，而患者接受了化疗，则复发风险降低。 5 预后因素 由于原发乳腺淋巴瘤较为少见，且研究多为小样本回顾分析，因此其预后因素较难确认。Wong等【20】提出肿瘤分期为原发乳腺淋巴瘤预后的唯一因素，Ⅰ期患者五年生存率为83%，Ⅱ期患者五年生存率为20%（P=0.0021）。近年来数个研究提示国际预后指数评分（包括5项临床指标，每项1分：分期Ⅲ～Ⅳ期、年龄>60岁、乳酸脱氢酶升高、ECOG评分≥2分、结节侵犯数目≥2个）与总生存率相关【2,4】。 Hosein等【2】研究发现国际预后指数评分为0～1分的患者5年总生存率为87%（95%置信区间：25～71），2～4分的患者5年总生存率为48%。而乳腺肿块数量、大小、单发或多发，治疗方案是否包含利妥昔单抗，患者的无进展生存和总生存均无明显差异。 6 展望 当前，利妥昔单抗免疫治疗联合蒽环类为基础的化疗及巩固放疗已成为原发乳腺淋巴瘤的主要治疗手段。 然而，对于复发/难治原发乳腺淋巴瘤，仍缺少有效的治疗手段。近年来，随着对淋巴瘤的异质性和分子机制的研究加深，诞生了许多新型的分子靶向药。原发乳腺淋巴瘤病理分型多为弥漫大B细胞淋巴瘤非生发中心型，其免疫组化提示多为活化B细胞亚型。本文通过介绍几种淋巴瘤致病过程中潜在的致病基因信号通道或靶点及相关新型靶向药物，旨在对复发/难治原发乳腺淋巴瘤的治疗有一定借鉴意义。 6.1 核因子κB通道抑制剂 活化B细胞样亚型的弥漫大B细胞淋巴瘤致病特点便是核因子κB通道的持续激活【22】。硼替佐米是一种蛋白酶抑制剂，其通过阻断磷酸化IκBα的降解下调核因子κB通道。由Dunleavy等【23】报道的硼替佐米联合剂量调整EPOCH方案治疗复发弥漫大B细胞淋巴瘤患者，活化B细胞样亚型的反应率（83%∶13%，P<0.001）和中位生存时间（10.8个月比3.4个月，P<0.001）显著高于生发中心型。在另一项硼替佐米联合利妥昔单抗CHOP方案治疗弥漫大B细胞淋巴瘤研究中提示硼替佐米可能对非生发中心来源的弥漫大B细胞淋巴瘤预后有益【24】。目前，尚未有使用硼替佐米治疗的原发乳腺淋巴瘤的研究，其有效性尚待进一步验证。来那度胺则是一种口服靶向药，已被证实治疗多发骨髓瘤有效。其通过抑制血管生成、募集自然杀伤细胞、上调协同刺激因子如CD80、CD40、下调转录调节因子4进而抑制核因子κB通道等发挥抗肿瘤作用【25】。一项关于来那度胺治疗复发或利妥昔单抗耐药的弥漫大B细胞淋巴瘤研究中，来那度胺在治疗活化B细胞亚型相较生发中心型客观缓解率为52.9%比8.7%，P<0.06；无进展生存为6.2个月比1.7个月【26】。 6.2 BTK抑制剂 B细胞抗原识别受体信号途径的持续激活对非霍奇金淋巴瘤的增殖及生存有关键作用。在激活型弥漫大B细胞淋巴瘤中，由于断裂点簇集区基因的突变使得信号传导不依赖于抗原激活。而脾酪氨酸激酶为断裂点簇集区基因信号转导通道的关键激酶，其激活可促进淋巴瘤细胞的生长增殖。福斯他马替尼是一种口服脾酪氨酸激酶抑制剂，Ⅰ～Ⅱ期临床研究显示在23个复发弥漫大B细胞淋巴瘤患者中使用福斯他马替尼治疗，反应率为22%，无进展生存为2.7个月【27】。Btk是断裂点簇集区基因信号转导通道另一关键激酶。依布鲁替尼是一种口服Btk抑制剂，在一项依布鲁替尼治疗复发/难治B细胞淋巴瘤的研究中，在接受评估的50例患者，客观缓解率为60%，其中完全缓解率为16%，所有患者总体的中位无进展生存时间为13.6个月【28】。目前已有个案报道在足型弥漫大B细胞淋巴瘤复发患者使用依布鲁替尼达到完全缓解【29】。 6.3 抗体-药物缀合物 抗体-药物缀合物，即细胞毒药物与靶向肿瘤细胞抗原的抗体相结合的新型药物。皮那妥珠单抗-维多汀和泊拉妥珠单抗-维多汀是两种新型的抗体-药物缀合物，分别靶向CD79B和CD22，这两种药物均包含微管阻断剂甲基奥瑞他汀E，可通过抑制微管蛋白的聚合作用阻碍细胞分裂。在一项1期泊拉妥珠单抗-维多汀治疗复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病的研究中，25例接受泊拉妥珠单抗-维多汀治疗的弥漫大B细胞淋巴瘤中有14（67%）例患者发生缓解（4例完全缓解，10例部分缓解）。15例惰性非霍奇金淋巴瘤患者中，3例发生完全缓解，4例发生部分缓解【30-31】。此外，由于各种弥漫大B细胞淋巴瘤亚型对抗体-药物缀合物反应均有反应，且目前暂无高特异性检测CD22和CD79B的表达的手段，意味着即便是检测到低水平的CD22或CD79B表达，仍可以考虑使用抗体-药物缀合物治疗。 7 小结 原发乳腺淋巴瘤是一种较为罕见的恶性淋巴瘤，原发于乳腺，最常见的病理类型为弥漫大B细胞淋巴瘤。中枢神经系统为其最常见的复发部位。以蒽环类为基础的化疗、利妥昔单抗免疫治疗及巩固放疗为其主要治疗手段，手术治疗获益不明确。近年来，随着对原发乳腺淋巴瘤的发病机制及致病信号通路的研究，新型靶向药物有望成为未来原发乳腺淋巴瘤治疗的新选择。 参考文献
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