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编者按：乳腺干细胞具有自我更新能力和无限分化能力，既能分化出正常的乳腺细胞，又能分化出恶性的乳腺癌细胞。其中，乳腺干细胞微环境决定了乳腺干细胞向正常细胞分化还是向恶性细胞分化。 2018年5月17日，全球自然科学三大旗舰期刊之一、美国科学促进会《科学》在线发表普林斯顿大学、宾夕法尼亚大学、纽约纪念医院斯隆凯特林癌症中心、纽约大学、罗格斯大学新泽西癌症研究所、荷兰乌得勒支大学的研究报告，发现NOTCH配体DLL1可以引起乳腺干细胞与巨噬细胞微环境之间的信号转导。该研究报告通讯作者为上海国际乳腺癌论坛特邀讲者、普林斯顿大学和罗格斯大学新泽西癌症研究所的康毅滨教授。 NOTCH蛋白为跨细胞膜受体，由NOTCH基因编码，可以引起细胞分化的抑制信号，参与细胞的分化、繁殖、生长、发育、凋亡。巨噬细胞属于白细胞之一，具有免疫功能，参与非特异防卫（先天免疫）和特异防卫（细胞免疫），以固定细胞或游离细胞的形式对细胞残片及病原体（细菌、真菌、寄生虫、肿瘤细胞）进行吞噬以及消化，并激活淋巴细胞或其他免疫细胞对病原体作出免疫反应。不过，巨噬细胞收到异常信号后，反而促进肿瘤细胞的生长、扩散、转移。 该研究发现NOTCH信号转导通路配体DLL1高表达于乳腺干细胞，并且与周围微环境基质巨噬细胞互相影响。在特定条件下敲除DLL1基因以减少DLL1表达，可以减少乳腺干细胞数量，并且减少乳腺导管形成。此外，乳腺干细胞表达的DLL1可以激活间质巨噬细胞NOTCH信号转导、增加WNT家族配体（例如WNT3、WNT10A、WNT16）表达，从而启动反馈回路，促进DLL1阳性乳腺干细胞功能。 因此，该研究结果揭示了乳腺干细胞通过DLL1→NOTCH信号转导与其巨噬细胞微环境之间产生互相影响，为乳腺癌的巨噬细胞靶向疗法奠定了基础。 相关阅读 Science. 2018 May 17. [Epub ahead of print] Notch ligand Dll1 mediates cross-talk between mammary stem cells and the macrophageal niche. Chakrabarti R, Celià-Terrassa T, Kumar S, Hang X, Wei Y, Choudhury A, Hwang J, Peng J, Nixon B, Grady JJ, DeCoste C, Gao J, van Es JH, Li MO, Aifantis I, Clevers H, Kang Y. Princeton University, Princeton, NJ, USA; University of Pennsylvania, Philadelphia, PA, USA; Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY, USA; NYU Langone Medical Center, New York City, NY, USA; Hubrecht Institute and University Medical Center Utrecht, Netherlands; Rutgers Cancer Institute of New Jersey, New Brunswick, NJ, USA. The stem cell niche is a specialized environment that dictates stem cell function during development and homeostasis. Here, we show that Dll1, a Notch pathway ligand, is enriched in mammary gland stem cells (MaSCs) and mediates critical interactions with stromal macrophages in the surrounding niche. Conditional deletion of Dll1 reduced the number of MaSCs and impaired ductal morphogenesis in the mammary gland. Moreover, MaSC-expressed Dll1 activates Notch signaling in stromal macrophages, increasing their expression of Wnt family ligands such as Wnt3, Wnt10A, and Wnt16, thereby initiating a feed back loop that promotes the function of Dll1+ MaSCs. Together, these findings reveal functionally important cross-talk between MaSCs and their macrophageal niche through Dll1/Notch-mediated signaling. PMID: 29773667 DOI: 10.1126/science.aan4153
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