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单核细胞/巨噬细胞谱系细胞（MMLCs, monocyte/macrophage lineage cells）的髓样细胞，聚集在许多肿瘤中，它们一般被认为具有促进肿瘤生长和免疫抑制的功能。而发表在Sci Transl Med 上的一篇文章中，研究人员深入研究了早期肺癌患者体内的肿瘤浸润MMLCs，发现这类细胞在肿瘤部位的积累与患者的临床参数没有相关性，因此MMLCs的功能可能并不是抑制免疫。此外，他们还发现，虽然在肿瘤微环境中，MMLCs表达具有T细胞抑制功能的PDL1，但是MMLCs 似乎并不会抑制肿瘤特异性T细胞的活性。在大多数小鼠模型中，肿瘤浸润MMLCs主要由单核细胞性骨髓源性抑制细胞（Mo-MDSCs, monocytic myeloid-derived suppressor cells）和肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）所组成。一般认为，TAMs的功能是促进肿瘤进展并抑制免疫的M2极化表型（而M1型，则具有促炎症和抗肿瘤的表型）。然而在人类肿瘤中（特别是在肿瘤发育的早期阶段），MMLCs的细胞组成和细胞功能的相关情况，仍然并不清楚。这两个物种中（人和小鼠），肿瘤微环境中，PDL1的表达和作用，在学术界仍然存在争议。研究人员报道了93例来源于I期和II期非小细胞肺癌患者体内肿瘤浸润的骨髓细胞的表型特征（phenotypic profiling）。他们发现，无论是在肿瘤组织内，还是在对照组织内，MMLCs 细胞的数量都是相近的。这个观察结果表明MMLCs在肿瘤发生过程中，没有发生细胞聚集的现象。然而，研究者观察到TAMs在肿瘤组织中的比例显著增加。有趣的是，这些患者体内的Mo-MDSCs细胞的含量非常低，这个现象和晚期癌症患者中观察到的情况正好相反。肿瘤患者体内MMLCs细胞内的TAMs 细胞占比，具有极大的个体差异性，比例从15%到90%不等。患者体内的MMLCs 细胞内，如果TAMs 细胞的比例较低，那么这一类患者体内MMLCs 细胞内富含单核细胞。这一类单核细胞被定义为组织-肿瘤单核细胞（tissue–tumour monocytes，T-Mo）。TAMs和T-Mos的细胞数量与患者的总生存率或肿瘤浸润的CD8+ T细胞的功能状态并没有相关性。研究者通过更详细的分析，发现TAMs表现出混合表型：同时表达M1型和M2型的标识物；也同时表达T细胞抑制受体和共刺激受体。为了进一步研究MMLCs的免疫抑制功能，研究者采用了一种活体细胞分析法（ex vivo cell-based assay）。将来自55例患者的肿瘤源性MMLCs与肿瘤抗原特异性T细胞和肿瘤细胞进行共培养，并检测MMLCs调节T细胞功能的能力。根据MMLCs 对T细胞的调控作用，MMLCs被分为三类：抑制性、刺激性和对T细胞功能具有中性。大多数MMLCs对T细胞活性的影响很小，甚至根本没有影响。MMLCs的细胞功能与临床参数之间，没有相关性。对于T细胞具有刺激性的MMLCs细胞内含有高比例的TAMs；相反，对T细胞具有抑制性或中性的MMLCs，主要富含T-Mo细胞。为了评估PDL1表达的功能相关性，研究者比较了24例患者体内PDL1high TAMs与PDL1Low TAMs的功能性。虽然研究者可以观察到，当肿瘤细胞表达PDL1 时，T 细胞功能受损（对照实验）；但是TAMs 细胞表达的PDL1 却不会产生任何的效应。尽管在本项功能研究中，采用的是活体细胞实验（ex vivo functional assays），但是本项研究的结果依然提示，肿瘤相关髓系细胞的研究结果可能存在物种之间的差异性（人体结果和小鼠模型的结果有差异），而恰恰是因为物种之间的这种差异性，可能会阻碍临床前成果向临床研究的转化。然而，这种差异可能只反映了早期肿瘤的发生/发展状况。但是目前很少有小鼠模型能模拟这个早期肿瘤的发生/发展状态。而且需要特别注意的是，在早期肿瘤的发生/发展过程中，骨髓细胞还没有分化完全，也并没有获得一个完全明确的表型。另一个需要我们深思的问题是，当前我们似乎总是认为骨髓细胞是起到免疫抑制作用的（特别是MDSC细胞）。可是事实却并非如此，至少在肿瘤的早期阶段，并非如此。所以，未来需要在人类肿瘤的不同发育阶段，重新评估骨髓细胞的功能和作用。只有这样，我们才能对骨髓细胞的临床应用价值做出正确的判断。 原文信息： Singhal, S. et al. Human tumor-associated monocytes/macrophages and their regulation of T cell responses in early-stage lung cancer. Sci. Transl Med. (2019)
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