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自20世纪40年代以来，通过雄激素剥夺疗法（ADT）抑制性腺分泌睾酮一直是治疗晚期前列腺癌的主要手段。然而，由于对其信号通路、突变情况和耐药机制理解的不断进步，晚期前列腺癌的治疗格局正在迅速转变。目前，多种治疗药物已被批准的用于治疗晚期前列腺癌，包括：抗雄激素药物（阿比特龙、恩扎卢胺、阿帕他胺、达洛鲁胺）、抑制微管解聚促进微管蛋白聚合的药物（多西他赛、卡巴他赛）、利用放射性钙模拟物靶向骨转移的药物（镭-223）以及涉及免疫机制的药物（西普鲁塞-T）。 在这个不断发展的领域中，如何选择适当的药物是使患者获益最大化的关键。本文汇总了近期药物获批的情况、讨论了最佳治疗选择。重点关注于转移性去势敏感性前列腺癌（mCSPC）、非转移性去势抵抗性前列腺癌（M0CRPC）和转移性去势抵抗性前列腺癌（M1CRPC）的治疗。 表1 2017-2019年FDA批准的系统疗法 mCSPC 一直以来，mCSPC治疗决策基于CHAARTED试验中低负荷和高负荷疾病（定义为存在内脏转移和/或至少四处骨转移，至少有一处骨转移位于脊柱和骨盆外）的标准。目前临床上有四种药物获批用于mCSPC的治疗，分别是阿比特龙、阿帕他胺、恩扎卢胺和多西他赛。 2017年，LATITUDE试验和STAMPEDE试验的G组结果表明，在ADT中加入阿比特龙和泼尼松可以显著改善初诊高危mCSPC患者的放射学无进展生存期（rPFS）和OS。尽管指南建议对mCSPC患者进行阿比特龙治疗，不论其疾病风险或负荷如何，目前ADT联合阿比特龙仅被批准用于高危mCSPC患者。 最近，恩扎卢胺ENZAMET试验和ARCHES试验以及阿帕他胺TITAN试验的成功，为mCSPC患者提供了更多的治疗选择。在ENZAMET试验中，与ADT联合传统的非甾体类抗雄激素药物的标准治疗组相比，恩扎卢胺组的临床PFS较长（3年无事件生存率：68％vs 41％，HR=0.40），随访34个月的OS数据更优（HR=0.67）。该试验的特别之处是允许根据患者和医生的决定同时使用多西他赛，这也是一个预先指定的分层因素。结果表明，早期使用多西他赛可导致更多的毒性，但OS却无改善（HR=0.90）。在ARCHES试验中，主要终点rPFS在低负荷（HR=0.25）和高负荷（HR=0.43）患者中均得到显著改善。ARCHES是首个在既往接受多西他赛化疗的mCSPC患者中，证实rPFS获益的试验。 多西他赛和新型激素疗法（NHTs；阿比特龙、阿帕他胺和恩扎卢胺）都是高疾病负荷的mCSPC患者的一线治疗选择，采用哪种疗法取决于多种因素。多西他赛治疗mCSPC的疗程仅约15周（6个周期），而NHTs的平均治疗时间为数月至数年。这些药物具有不同的不良反应，可能影响治疗决策。多西他赛的相关毒性是神经毒性、发热性中性粒细胞减少、过敏和疲劳，而阿比特龙的相关毒性包括高血压、低血钾、肝酶升高和液体潴留。阿比特龙需要长期与皮质类固醇同时使用，这在糖尿病、高血压、骨质减少或骨质疏松症患者中可能会出现问题。恩扎卢胺和阿帕他胺没有这类问题，可推荐用于所有mCSPC患者。 M0CRPC 三项大型、安慰剂对照的随机Ⅲ期试验SPARTAN、PROSPER和ARAMIS显示，前列腺特异性抗原（PSA）>2 ng/ml，PSA倍增时间≤10个月，且基于常规骨扫描和CT没有转移性疾病证据的患者，分别使用阿帕他胺、恩扎卢胺和达洛鲁胺可改善无转移生存期（MFS）。基于以上试验的结果，FDA批准了这三种药物用于M0CRPC。最近，这些试验也报告了OS的改善。 M1CRPC 2004年，多西他赛在两项Ⅲ期临床试验中的OS均优于米托蒽醌，此后，多西他赛被批准用于M1CRPC患者的治疗。2010年的TROPIC试验显示，在既往接受多西他赛治疗的患者中，卡巴他赛（25 mg/m2）的中位OS较米托蒽醌更优（15.1个月vs 12.7个月；HR=0.70），卡巴他赛因此获批。2017年，PROSELICA试验显示，在多西他赛经治患者中，20 mg/m2的卡巴他赛不劣于25 mg/m2，使低剂量卡巴他赛获批。然而，FIRSTANA试验表明，在未接受过化疗的患者中，不同剂量的卡巴他赛均未优于多西他赛。 在随机、安慰剂对照试验中，使用阿比特龙治疗未接受过化疗（34.7个月vs 30.3个月；HR=0.81）和接受过多西他赛治疗的M1CRPC患者（14.8个月vs 10.9个月；HR=0.65）都显示中位OS获益。同样，恩扎卢胺与安慰剂相比，在未经化疗（32.4个月vs 30.2个月；HR=0.71）和接受过多西他赛治疗的M1CRPC患者（18.4个月 vs 13.6个月；HR=0.63）中也显示出中位OS的获益。 镭-223和西普鲁塞-T等其他药物在M1CRPC患者中也表现出OS改善。值得注意的是，镭-223和西普鲁塞-T的试验都排除了有内脏疾病的患者，因此这两种药物不应用于有骨和淋巴结以外部位转移性疾病的患者亚组。 一些研究正在探索治疗用药的顺序。在一项针对202名初诊的M1CRPC患者的交叉Ⅱ期前瞻性试验中，阿比特龙后使用恩扎卢胺优于恩扎卢胺后使用阿比特龙，至PSA进展时间更长（19.3个月vs 15.2个月；HR=0.66）。 目前，M1CRPC患者有多种选择。多西他赛可用于未接受过化疗且PS评分良好的患者，以及具有预测NHT反应不佳的生物标志物的患者，例如雄激素受体剪接变异体-7（AR-V7）。选择使用阿比特龙、恩扎卢胺或多西他赛治疗可能基于患者的意愿、合并症以及NHT自费部分的负担能力。根据CARD试验，在接受多西他赛治疗后进展，以及阿比特龙或恩扎卢胺治疗后PFS≤12个月的患者中，首选卡巴他赛。对于有症状的骨转移患者，若无内脏转移且不适合化疗或曾经接受过化疗，可以考虑使用镭-223。 总结 随着多个新药物的获批，晚期前列腺癌的治疗已经发生了巨大的变化。值得一提的是，临床需要将更多的注意力放在优化治疗方法上，对这些药物进行排序和组合，以延缓耐药的发生、降低毒性并改善OS。此外，迫切需要寻找生物标志物，并在未来的前瞻性临床试验中优先考虑。 参考文献：Umang Swami, et al. Trends Cancer. 2020 Aug;6(8):702-715. 来源：'探泌新天地'微信公众号 |
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