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某些疾病状态相对比较少见，因为少见或者属于疾病急性状态的判断或处理，所以临床高级别的证据很难获得，乏共识或者指南，也很难找到权威的论述。这也是本综述精选系列所解决的问题之一。此系列会寻找顶级杂志的相关论述，尽量给予相对权威的解答。 
本期收集乳酸酸中毒的内容 前一周值班，呼机滴滴急促声起，原来是血液病化疗后出现乳酸酸中毒情况，询问无糖尿病史、血糖不高、未用任何降糖药物。非要我会诊给出对策，只能粗略概述原则，简单来讲就是发现和解除潜在的缺氧状态（呼吸、贫血）、注意肝功能障碍导致代谢产物转化障碍，注意循环和肾脏情况是否能支撑代谢产物排泄、注意能量代谢消耗增加的情况，以及检视所有近期使用的药物情况等等。当然，作为血液疾病化疗后出现的乳酸酸中毒，病因极可能就在血液疾病的治疗导致或贫血导致。处理上维持上述途径通畅或纠正上述异常，剩下的就是对症支持治疗
译文参考自： 重症行者翻译组 蓝雨 单可记 公众号 重症医学 有修改
乳酸酸中毒是乳酸和氢离子在体液中积聚的结果，常常预后不佳。乳酸酸中毒的影响取决于其严重程度和临床情况。当乳酸酸中毒伴随着低流量状态或败血症时，死亡率增加近三倍，并且乳酸水平越高，结局越差。尽管高乳酸血症通常归因于组织缺氧，但也可能由其他机制引起。触发条件（病因）的控制是唯一有效的治疗手段。然而，对其病理生理特征的了解和导致细胞功能障碍的因素方面的进展，可能促使治疗新方法的出现。这篇乳酸酸中毒的综述，着重强调乳酸酸中毒的病理生理学，以及诊断和治疗。我们将讨论局限于与L-乳酸盐积聚有关的疾病，这代表了绝大多数临床上遇到的乳酸酸中毒病例。
病理生理学特征
正常的乳酸代谢 丙酮酸+NADH+H+⇋乳酸+NAD+. 
丙酮酸主要由无氧酵解（Embden-Meyerhof途径，糖酵解途径）产生。丙酮酸盐和乳酸盐的氧化还原偶联相互转换发生在胞质（胞浆）中，并且由乳酸脱氢酶（LDH）催化，LDH是一种具有5种亚型的四聚体，每个亚型由两种亚基LDHA和LDHB的不同组合组成。与LDHB相比，LDHA亚基与丙酮酸具有更高的亲和力以及更强的还原性；因此，组织中LDH亚型的性质可以影响乳酸代谢。血乳酸：丙酮酸比率通常为10:1，但会随着NADH浓度（[NADH]）与NAD +浓度（[NAD +]）（氧化还原状态）比例升高而增加。 每天在人体内产生约20mmol乳酸盐/kg体重，主要通过含有富含LDHA的LDH（例如骨骼肌）的高度糖酵解组织生成。乳酸可以在富含LDHB亚型的器官，如肝脏、肾脏或其他组织的线粒体中再转化为丙酮酸进而被消耗。这些通路包括科里循环（在肝脏和肾脏里通过消耗ATP生成葡萄糖（糖异生）），以及肝脏、肾脏、肌肉、心脏、大脑以及其他组织中的三羧酸循环和氧化磷酸化（丙酮酸被氧化为二氧化碳和水，并产生ATP）。乳酸的消耗通过器官内和器官间的乳酸穿梭推动的，而乳酸穿梭是通过单羧酸转运（MCTs）推动的，MCTs介导乳酸伴氢离子的流入和流出。正常情况下，乳酸的产生和消耗是相等的，从而导致血乳酸浓度处于稳定状态。乳酸的产生可以明显的升高，例如在做极限运动过程中可以升高几百倍，但是在停止运动、癫痫或者外源性乳酸输注后，也可以被快速的消耗。 依靠糖酵解产生乳酸离子的同时，伴有等量氢离子的释放，这些氢离子来源于ATP的水解。相反的，乳酸的消耗清除等量的氢离子，从而吃维持体内的酸碱平衡。
当乳酸生成超过消耗时就会出现高乳酸血症。它也意味着氢离子的增加等于乳酸离子的增加，不管当时的酸碱平衡状态。明确高乳酸血症发病机制对治疗是有指导意义的。无论是全身组织缺氧还是局部组织缺氧，乳酸过量产生和利用不足均是线粒体氧化功能受损的结果。即使全身氧输送降低并不足以引起全身缺氧时，微循环障碍就可以导致局部组织缺氧与高乳酸血症。共存的酸血症导致肝脏清除乳酸的能力下降；严重缺氧和酸血症可以使肝脏变成一个纯粹的乳酸生成器官。高乳酸血症也可以由有氧糖酵解造成，这个术语表示由有别于组织缺氧因素导致亢进的糖酵解亢进。有氧糖酵解在应激过程中激活，即使效率不高，但也是是一种有效的、快速的生成ATP的机制。在脓毒症高动力循环阶段，β2肾上腺素受体激动剂直接的或通过增强细胞膜Na-K-ATP酶（大量消耗ATP）来增加糖酵解通量。肾上腺素水平升高的其他疾病，例如重症哮喘（特别是β2受体激动剂过度应用的）、严重的创伤、心源性或失血性休克或嗜铬细胞瘤，可以通过这种机制导致高乳酸血症。在炎症状态下，有氧糖酵解也可以被细胞因子依赖性刺激的细胞葡萄糖摄取所驱使；在碱血症障碍下，有氧糖酵解也可以被6-磷酸果糖激酶活性增强所驱使。有氧糖酵解和组织缺氧并不是相互排斥的；在某些情况下，都有助于高乳酸血症的产生。有些药物损害氧化磷酸化，例如抗逆转录病毒药物和异丙酚等，这些药物可以增加乳酸的产生，在一些罕见情况下可以导致严重的乳酸性酸中毒。接受这些药物治疗的患者应该得到仔细的监测。肝脏可以清除70%的乳酸。在脓毒症患者中，即使他们的血流动力学稳定及肝功能正常，乳酸清除率也是降低的，可能是通过抑制丙酮酸脱氢酶造成的。慢性肝病加重脓毒症或其他疾病的高乳酸血症，但是在缺乏这些疾病的情况下，即使严重的肝硬化也很少引起血乳酸水平升高。然而，高乳酸血症通常出现在急性暴发性肝脏疾病中，这反映了乳酸清除率下降和生成增加，并且是影响预后的重要因素。
高乳酸情况下细胞功能障碍是复杂的。如果存在缺氧，那么这是主要因素。如果细胞的周围环境也是严重酸中毒，那么细胞功能障碍有可能加剧。单独的严重酸中毒就能降低心肌收缩力、心排量、血压以及组织灌注；可以导致心律失常阈值降低；同时削弱心血管系统对儿茶酚胺类药物的反应性。一些研究显示，与高乳酸血症相比，酸血症是细胞功能障碍和临床预后更好的预测因素。然而，在由于酸-碱紊乱时酸血症通常是不单独显示的。全身酸度和血乳酸之间的相互作用和他们对临床预后的影响需要进一步研究。高乳酸血症本身是否是对细胞功能存在影响依然是不清楚的。体外实验提示乳酸可以抑制心肌收缩力，但是在心脏手术后，输注乳酸钠溶液使血乳酸水平至15mmol/L并不能抑制血流动力学指标。
表1中列出了乳酸性酸中毒的主要原因及推测机制。通常情况下，这些原因被分为组织缺氧型（A型）和无组织缺氧型（B型）。然而，组织缺氧的证据可能是微妙的，并且高乳酸血症可以是由组织缺氧和非组织缺氧共同造成。心源性和低容量性休克、严重心衰、严重创伤以及脓毒症是乳酸性酸中毒最常见的原因，能对绝大多数病例给予解释。
严重心肺疾病、SIRS、脓毒症、严重创伤以及容量不足的证据对于诊断乳酸性酸中毒提供了重要的线索。血清阴离子间隙升高，尤其是高于30mmol/L时，可以提供支持性证据。然而，阴离子间隙升高的其他原因，例如：酮症酸中毒和有毒酒精摄入，应该始终被考虑到。阴离子间隙的升高（△AG）可以反映血乳酸的水平，但是它们之间的紧密联系并不可能不会总是被发现，因为除了乳酸以外的其他阴离子也经常使△AG升高。正常的阴离子间隙不能排除乳酸性酸中毒。在一项研究显示，血清乳酸水平在5-10mmol/L之间的患者中有50%并没有出现阴离子间隙升高。血清白蛋白校正的阴离子间隙可以提高其敏感性，但是在许多情况下仍然不能被检测到。因此，血清阴离子间隙作为乳酸性酸中毒的筛查工具是缺乏敏感性和特异性的。由于在酮症酸中毒情况下经常出现△AG与血清碳酸氢根[HCO3-]浓度降低程度（△HCO3-）是1:1的关系，偏离这一比率提示有酸碱平衡紊乱共存。在乳酸酸中毒中，△AG: △HCO3−的比值常常大于1，部分的原因是因为氢离子的表观分布容积大于乳酸；因此，比值的增加并不总能常常提示共存有酸碱失衡。血乳酸升高是诊断的必要条件。在临床化验室之间，血乳酸水平的正常值下限是一致的，为0.5mmol/L；而正常值上限是相差很大，从1.0mmol/L到2.2mmol/L不等。因此，各个实验室之间异常的临界值是不同的。在重症病人中，正常值上限的乳酸水平与死亡率增加相关。于是，正常值上限水平的乳酸浓度或较以前基线值轻度增加的血乳酸浓度（尽管在正常范围内），均可以提示患者预后较差，并且需要密切监测患者情况。此前乳酸性酸中毒的定义包括PH≤7.35以及血清[HCO3-]≤20mmol/L。然而，由于并存有酸碱失衡，没有一个或两者这些特征并不能排除乳酸性酸中毒。例如，并存呼吸性碱中毒情况下可以是血PH处于碱血症范围；反之，并存有代谢性碱中毒是可以导致高重碳酸氢盐血症和碱血症（图1与2）。相反，并存呼吸性酸中毒可以导致严重的酸血症（图2）。由于癫痫大发作导致的乳酸性酸中毒的患者血钾通常是正常的，因为乳酸和氢离子同时进入细胞内消除了为保持电中性而对钾离子从细胞内转移到细胞外需求。然而，由于常常合并肾功能衰竭，所以危重症患者中高血钾是常见的。此外，组织破坏也释放钾离子。然而，当β2受体激动驱使血钾进入细胞内时，可以出现低血钾。一些病例报道出现血清渗透压间隙超过20mOsm/L的情况（实际血清渗透压与计算值之差为渗透间隙，异常情况下，血液中内源性溶质增多，外源性毒物、药物等增多都可以使血清渗透压间隙增大，可以粗略地反映细胞线粒体和溶酶体损害的程度，反映损害的细胞外溢的溶质数量），可能反映存在渗透活性的溶质从缺血组织中释放。然而，其他以渗透压间隙增加和高乳酸为特征的疾病应该被排除（例如有毒醇类中毒）。
在治疗乳酸性酸中毒患者过程中，恢复血流动力学紊乱患者的组织灌注是必要的。血管加压素和正性肌力药物应按需使用。酸血症降低儿茶酚胺类药物的敏感性，从而需要增压所需的剂量。高剂量的儿茶酚胺类药物可以通过减少组织灌注或者过度刺激β2受体而加重高乳酸血症。因此，使用剂量应该仔细调整。在恢复组织灌注方面，晶体液和胶体液是同样有效的。然而，报告的有关人工合成羟乙基淀粉胶体液相关的急性肾损伤、出血，以及增加死亡率方面的证据限制了它的应用。如果需要胶体，可以使用白蛋白。生理盐水的使用可以导致或加剧正常阴离子间隙性代谢性酸中毒、降低血钙水平以及降低心功能的因素。此外，富含氯离子的溶液可以导致急性肾损伤。含有碳酸氢盐或其前体（平衡盐溶液）的晶体液，例如乳酸林格、醋酸以及葡萄糖酸Plasma-Lyte溶液，这些溶液不会导致正常阴离子间隙酸中毒，并可减少急性肾损伤的机会。但是偶尔可导致代谢性碱中毒。据报道，与输注生理盐水相比，在重症患者中输注平衡盐溶液可以减少对肾替代治疗的需求，但是关于应用那个液体更好的问题上，目前存在分歧。含有D-乳酸和L-乳酸消旋混合物的溶液产生的碱基与等摩尔的仅含有L-乳酸的溶液一样多。输注大量的乳酸林格可以导致血乳酸水平升高，但是在没有乳酸清除率异常的情况下，这种增加是非常小的。含有柠檬酸盐的溶液可导致微血栓的形成。需要随机对照研究来确定最有效和安全的晶体。氧输送到组织依赖于心排量、局部血流量、血红蛋白浓度，以及氧分压（PO2）。给予红细胞输注以使血红蛋白浓度维持在70g/L以上。通过保证适当的吸氧浓度来维持充足的PO2，必要时给予气管插管以及呼吸及机械通气。有创通气可能还需要防止高碳酸血症，特别是酸血症持续存在或者恶化。
如果持续存在微循环异常，可以预示患者临床恶化和死亡。几种药物（包括多巴酚丁胺、乙酰胆碱和硝酸甘油）已经被证明可以改善微血管灌注（这种作用与全身血流动力学无关）、降低高乳酸血症，并且甚至改善预后。拯救微循环的措施可能在未来是最先采取的治疗措施。复苏的工作应该辅以针对乳酸性酸中毒的原因措施。这些措施包括：应用适当抗生素治疗脓毒症；处理心律失常、心脏再同步治疗，以及左室辅助装置治疗晚期心衰；急性心肌梗死的冠状动脉介入治疗；针对创伤、组织缺血以及中毒性巨结肠的手术；应用透析去除毒素或药物；停用某些药物；缩小肿瘤的大小。鉴于酸性环境的潜在有害作用，一些临床医生把静脉输注碳酸氢钠治疗严重酸血症（pH<7.2）作为推荐疗法。然而，碳酸氢钠治疗在降低死亡率和改善血流动力学方面的价值依然没有被证实。没有证据表明碳酸氢钠治疗是有益的，主要是归因于发生在治疗期间的两个不良事件：由于碳酸氢钠治疗后二氧化碳聚集和离子钙水平PH值依赖性的降低导致的细胞内酸化，这是心肌收缩力的调节器。由于严重循环衰竭阻碍了二氧化碳从组织和肺部的清除，当这些患者快速输注大量碳酸氢钠时，细胞内酸化被认为是更频繁和严重的。规避这些并发症才可能显现出碳酸氢钠治疗可能的益处。应用透析来提供碳酸氢盐可以防止钙离子的减少、防止容量过负荷和高渗（碳酸氢钠输注的潜在并发症）、以及清除乳酸性酸中毒的相关物质（例如二甲双胍）。通过碱化作用，碱化治疗，无论是输注或透析，增加乳酸净产量。透析可以大量清除乳酸，尽管在严重乳酸性酸中毒中，这些清除的数量远低于乳酸产生的量。连续透析相对于间断性透析往往更受青睐，因为连续透析可以以较低的速度输注碳酸氢钠，并且在那些血流动力学不稳定的患者中有着更少的不良反应。关于透析在乳酸酸中毒中的作用的对照研究是必要的。其他一些缓冲剂已经被开发出来，这些缓冲剂可以产生最少的二氧化碳，包括THAM（三羟甲基氨基甲烷）和Carbicarb（混合碳酸钠和碳酸氢钠的1:1混合物）。目前临床上只有THAM可用，但是关于这些或其他缓冲剂（与酸反应不产生二氧化碳的新型复合物；甚至更好的可以消耗二氧化碳复合物）的进一步研究在治疗代谢性酸中毒中确定他们的潜在角色是必要的。Na+-H+交换酶在乳酸性酸中毒过程中被激活，导致心脏内有害的钠和钙超载；抑制它的激活可以减轻细胞损伤。在由于脓毒症、低氧血症、失血性休克以及心脏骤停导致的乳酸性酸中毒试验模型中，NHE1抑制剂可以减轻乳酸性酸中毒和低血压、改善心肌功能和提高组织氧输送、启动复苏、并且降低死亡率。这些在动物身上取得的可喜的结果需要对照研究来验证对人是否有效。癌细胞通过利用有氧糖酵解并产生乳酸来作为主要的能量来源（Warburg效应）。在肿瘤局部微环境中乳酸和氢离子的清除已经成为癌症进展、修复以及转移的关键调节点。LDH和MCT乳酸转运蛋白抑制剂正作为一种有前景治疗癌症的方法被研究。这些复合物也可能在治疗肿瘤诱导的或其他类型的全身乳酸性酸中毒中是行之有效的。监测的措施和推荐的治疗目标见表2。全面细致的评估血流动力学、氧合以及酸碱状态是最重要的。组织缺氧的检测对于复苏效果的评估和用于匹配氧输送和氧需求的其他方法需求的评估是重要的。尽管血乳酸水平的测量常常用于此目的，但是高乳酸血症并不总是意味着缺氧。中心静脉血氧饱和度已经被建议作为替代或互补的措施，它的目标值为≥70%。最近的脓毒症研究表明与无中心血流动力学指标的常规治疗方案相比，应用此测量指标作为目标的治疗并未显现出额外的益处。关于此问题的研究需要进一步开展。检测组织缺氧的新方法可能证明是有用的（例如监测体液中缺氧诱导因子的浓度）。血乳酸的测量依然是乳酸性酸中毒监测的基石。乳酸可以从动脉血和静脉血测量，因为它们的值实际上是可以替换的。床旁即时监测装置是可用的。尽管一次升高的乳酸水平经常提示不良的预后，但是持续的高乳酸血症与更差的预后相关。瞬间的高乳酸血症并不一定能够预测临床预后不良。建议每间隔2-6小时测量一次乳酸，但是这个问题并没有得到过严格的检验。在不同疾病的住院患者中，持续升高的高乳酸血症与死亡率大幅度增加相关，不管是关于休克或者是低血压状态。另外，在乳酸与死亡率之间存在剂量-反应关系：乳酸水平越高，死亡风险越大。一些研究表明，酸血症伴高乳酸血症增加死亡率，但是全身酸度影响临床预后的作用还有待进一步研究。血乳酸的变化已经被用于指导治疗。在一项随机对照研究中，血清乳酸水平每2小时降低至少20%作为第一个8小时复苏的治疗目标；乳酸清除率实现这一目标与发病率和死亡率下降相关联。有证据表明，在极度危重患者中，即使正常范围上限的乳酸水平与不良的临床结果相关，但仍主张把血乳酸正常化作为首要的治疗目标，乳酸指导疗法的有效性和乳酸的目标仍在研究中。鉴于微循环在乳酸性酸中毒中的核心地位，各种干预措施前后对微循环评估可能是有用的。微循环直接可视化手持设备已经出现，并且它们的临床作用正在研究中。在严重循环损害的患者当中，相对于动脉或外周静脉血，中心静脉血反应组织酸碱状态更为准确。然而，在严重低灌注患者当中监测中心静脉血气是否改善临床预后依然是未被证实的。当然，评估肺的气体交换时，监测动脉血气是必需的。
附：二甲双胍和乳酸酸中毒 参考自UTD
双胍类治疗2型糖尿病(过去使用苯乙双胍，现在使用二甲双胍)可引起乳酸酸中毒。乳酸酸中毒的症状是非特异性的，可能包括厌食、恶心、呕吐、腹痛、嗜睡、换气过度和低血压。在服用二甲双胍的患者中，血清乳酸盐浓度通常低于2mmol/L，不具有临床意义。更严重的乳酸堆积通常伴随休克发生，或在存在其他基础疾病或诱因时。
基础疾病和诱因 二甲双胍诱导的乳酸酸中毒可发生于肾功能和肝功能正常的患者。在这些患者中出现乳酸酸中毒一般是由于超量使用二甲双胍。此外，有母系遗传性糖尿病伴耳聋(maternally-inherited diabetes and deafness, MIDD)这种遗传性糖尿病综合征的患者使用二甲双胍治疗后发生乳酸酸中毒的风险增加。 这和线粒体DNA的缺陷所导致的能量代谢障碍相关。 在我国，苯乙双胍在2016年最终被国家食品药品监督管理总局生产、销售和使用，撤销药品批准证明文件，所有相关药品被要求在2016年底前召回并销毁。市场上，“降糖灵”是“苯乙双胍”的别名，经常被不法分子使用；另外，近年来国家食药监总局曾多次曝光过在保健品中非法添加苯乙双胍的行为。这些在用的苯乙双胍都成为乳酸酸中毒的可能原因。 发生率 在使用二甲双胍的患者中，乳酸酸中毒的发生率非常低。一项回顾性研究纳入了11,800例患者，这些患者平均接受二甲双胍治疗了大约2年，其中仅2例患者发生乳酸酸中毒(发生率为9例/100,000暴露人年)。而服用苯乙双胍的患者中乳酸酸中毒的发生率为40-64例/100,000患者年；苯乙双胍撤出市场的最重要的原因就是乳酸酸中毒这种副作用。 上述大样本的回顾性研究与一项荟萃分析的结果基本一致；该荟萃分析纳入了347项随机试验和前瞻性队列研究，二甲双胍使用情况为70,490患者年，对照药物使用情况为55,451患者年。乳酸酸中毒病例发生情况在二甲双胍使用的患者和非二甲双胍治疗的患者中是相似的（4.3/10万患者年 vs 5.3/10万患者年）（Cochrane Database Syst Rev. 2010; ）。
易感因素 与二甲双胍有关的乳酸酸中毒是罕见的，但高病死率使其仍是一个令人担忧的问题。大多数乳酸酸中毒见于存在灌注不足和低氧血症的易感因素的患者中如： 急性或进行性肾损害 急性或进行性心力衰竭 急性肺失代偿 脓毒症和脱水。
二甲双胍标准禁忌证的确定也是基于这些考虑，包括肾功能损害、心力衰竭、肝脏疾病和过量饮酒。 以往对于二甲双胍在肾功能上的要求也较为严格。 在实际临床应用中，接受二甲双胍治疗的患者中存在着上述这些禁忌证中的1种或多种(最常见的是肾损害或心力衰竭)的情况并不少见。在不同的病例系列研究中，这种情况发生的频率是不同的，在大多数报告中发生的频率范围为14%-27%。即使如此，不少相关的报告提示二甲双胍诱导的乳酸酸中毒的发生率并没有增加。 基于上述发现，二甲双胍治疗禁忌证已经重新评估，尤其是格华止已进行更新 ，更新后对于eGFR的要求已经降低，重度肾功能不全3a期的患者仍然可以使用，为安全起见，3a期的患者需要调低二甲双胍的剂量。格华止具体的说明书更新情况可见以往公众号内文章： 根据目前的研究证据，二甲双胍的适应症在肾功能的要求上可能会进一步放宽，一些学者认为，应对eGFR大于30mL/min的患者重新审视二甲双胍的应用价值。
治疗 在有乳酸酸中毒合并休克或组织缺氧的患者中，由于担心碳酸氢盐治疗可能使细胞内酸中毒加重，所以除在重度代谢性酸中毒外，尚未充分确定碳酸氢盐治疗的作用。 但是，这可能不适用于二甲双胍相关的乳酸酸中毒，因为在同时存在肾衰竭的患者中，碳酸氢盐血液透析可以纠正酸中毒和清除二甲双胍。二甲双胍诱导的乳酸酸中毒的治疗，将在别处讨论。 (参见“二甲双胍中毒”)
二甲双胍乳酸酸中毒的易感因素/禁忌症： 安全使用二甲双胍的精确eGFR阈值仍不确定。观察性研究显示，合并心力衰竭、肾损害(eGFR为45-60mL/min)或慢性肝病伴肝损伤的糖尿病患者使用二甲双胍后临床结局可以改善。一项系统评价纳入了17项比较包括或不包括二甲双胍的方案的观察性研究，发现使用二甲双胍与存在心力衰竭、肾损伤或慢性肝病伴肝损伤的患者的全因死亡率降低有关。此外，对于存在肾损伤或心力衰竭的患者，使用二甲双胍还与心力衰竭所致再住院率下降有关。 上述数据之前美国FDA将女性血清肌酐小于等于1.4mg/dL(124μmol/L)和男性血清肌酐小于等于1.5mg/dL(133μmol/L)视为二甲双胍的禁忌证。而目前美国FDA根据这些研究及其他研究，修订了其二甲双胍说明书。eGFR小于30mL/min仍然是二甲双胍使用的禁忌证。对eGFR介于30-45mL/min的患者不推荐开始二甲双胍治疗。对服用二甲双胍期间eGFR降至45mL/min以下的患者，应评估继续治疗的获益和风险，而如果eGFR降至30mL/min以下则应停用二甲双胍。
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