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作者：曹艳文 王志坚 所在单位：南方医科大学南方医院妇产科 妊娠合并急性肾功能衰竭（acute renal failure, ARF）是孕产妇重要的合并症之一，占ARF总体发生率的15%～20%[1]，严重危及母婴生命，非常值得关注[2]。上世纪60年代以来，由于围产医学的进步和发展，产前检查的规范化，妊娠合并ARF的总体发生率已经从1/3 000降至1/15 000～1/20 000，但分娩后母体及新生儿仍存在较高的长期致病率及死亡率[3]。在我国，妊娠合并ARF的发病率仍高达0.02%～1.84%[4]，为提高对妊娠合并ARF的认识和处理，本文将主要从病因、诊断及治疗等方面对其进行阐述。 一、妊娠期肾功能容易受到损伤 妊娠期随着孕周的增加，泌尿系统也发生着相应的生理改变，相对于非妊娠妇女而言，妊娠期相关生理变化为妊娠期肾衰竭的评估增加了难度，深入了解这些变化有助于妊娠合并ARF的诊断及治疗。
二、妊娠期合并急性肾功能衰竭 的原因 妊娠合并ARF病因同样分为肾前性、肾性和肾后性，并可进一步分为妊娠相关病因和妊娠无关病因（表1）。妊娠期ARF有两个易发时间，分别为孕7～8周和孕32～36周，感染性流产是孕早期最常见的病因，子痫前期或胎盘早剥是孕晚期最常见的病因[6-7]。 1 血容量不足 导致孕妇血容量不足的所有因素，都可能导致妊娠期ARF的发生。妊娠期的大量失血（产后出血、胎盘早剥等），导致肾前性缺血以及肾灌注降低，当肾缺血长时间持续存在，肾小管细胞坏死或凋亡而导致急性肾小管坏死（acute tubular necrosis, ATN），同时大量失血过程中发生的弥散性血管内凝血可加剧肾脏病理损害，直接导致肾损伤，增加发生ARF的风险。另外，妊娠剧吐也是妊娠期导致血容量减少的重要原因。 2 感染 由于孕期激素和解剖学等生理变化，妊娠期尿路感染较为常见，但很少引起ARF，除非严重感染伴有脓血症。感染性流产是导致严重感染的主要原因之一，尤其在欠发达国家的发病率较高。随着非法流产的减少，该原因导致ARF的发生率亦降低。肾盂肾炎、绒毛膜羊膜炎、肺炎也是导致ARF的常见感染性原因，其中肾盂肾炎在非妊娠患者中极少导致ARF，但由于妊娠期间输尿管扩张，膀胱松弛，以及对细菌内毒素敏感性增加，肾盂肾炎发展为全身性炎症和脓血症的风险增大，故而容易导致妊娠期ARF。 3 子痫前期或HELLP综合征 子痫前期或HELLP综合征是导致妊娠合并ARF的最常见原因。约有40％的ARF孕妇合并重度子痫前期或HELLP综合征，患有重度子痫前期的女性发生ARF约占1％，HELLP综合征患者发生ARF的占3％～15％，且通常发生在产前或产后早期[8]，而来自摩洛哥的一项回顾性研究表明，由子痫前期导致的ARF发生率高达64%[9]。单纯患有子痫前期的孕妇发生ARF的并不多，而当合并有子痫、胎盘早剥、胎死宫内、弥散性血管内凝血、HELLP综合征等并发症时易发生ARF。子痫前期特征性病理变化是肾小球毛细血管肿胀，甚至毛细血管内腔完全闭塞，使得患者肾小球滤过率、肾有效血浆流量与正常孕妇相比，分别降低32％和24％左右，肾功能受损并发展为ARF的风险增高。此外，子痫前期或HELLP综合征时孕妇对血管紧张素Ⅱ和儿茶酚胺反应敏感性增加，血管易收缩痉挛，以及炎症和凝血功能的活化，造成血容量降低和易患血栓性微血管病，这些因素均增加患ARF的风险。 4 血栓性微血管病 血栓性微血管病（thrombotic microangiopathies, TMA）主要指血栓性血小板减少性紫癜（thrombotic thrombocytopenic purpura, TTP）和溶血性尿毒症综合征（hemolytic uremic syndrome, HUS），两者均出现器官微血管纤维蛋白和（或）血小板血栓。典型的TTP表现为血小板减少，溶血性贫血、发热、神经异常和肾功能不全，而HUS临床特征是微血管病性溶血性贫血、血小板减少症、全身缺血和多器官衰竭，主要发生于脑部和肾脏。两者有极为相似的病理生理过程，即血管内血栓引起的血小板消耗、红细胞破坏和全身性缺血，但HUS神经系统受累不明显，主要影响肾脏，且常发生在产后。HUS通常导致严重的ARF，需要频繁透析,相比而言TTP则仅发展为轻度肾机能不全。肾小球血栓形成并纤维沉积和肾入球小动脉的纤维坏死是肾脏主要的病理表现。目前认为TTP是因获得性或先天性血管性血友病因子相关的金属蛋白酶ADAMTS-13缺失所造成的,而HUS则是因为C3转化酶的调节异常与补体激活系统紊乱而导致了肾脏内皮损伤，因而在具体治疗方案的选择上应考虑该病因差异。
5 妊娠期急性脂肪肝 妊娠期急性脂肪肝（acute fatty liver of pregnancy, AFLP）是妊娠晚期快速进展性肝衰竭，常伴有恶心、呕吐、全身乏力和精神状态改变。实验室检查异常包括高胆红素血症、转氨酶升高，血氨水平升高和低血糖。AFLP发生率为1/7 000～1/20 000，产妇死亡率为0～12.5％，胎儿围产期死亡率为6.6％～15％[11]。AFLP患者的肾活检显示毛细血管袢增厚和肾小管游离脂肪酸的轻度氧化，肾小球细胞过多，导致急性肾小管坏死和肾灌注降低，从而发生ARF。80％的AFLP可出现蛋白尿和外周性水肿，与子痫前期相似，应该相互鉴别。 6 原发性和继发性肾小球疾病 妊娠期可发生急性肾小球肾炎，各型慢性肾病在妊娠期间肾脏负担加重或因伴有子痫前期而发生ARF。对于妊娠早期没有严重高血压及蛋白尿的轻度肾功能不全的孕妇而言，继续妊娠不会改变病程的进展，发生ARF的机会很小。但已有中、重度肾功能不全的孕妇，有50%患者的肾功能会随着妊娠的进展而恶化，故而应严格掌握慢性肾病患者的妊娠指征。 7 肾后性原因 妊娠合并ARF肾后性原因有梗阻，手术损伤或药物影响。虽然妊娠期间器官压迫可导致集合系统扩张和尿液淤滞，但这种阻塞导致ARF并不多见；然而当羊水过多、多胎妊娠以及子宫肌瘤等特殊情况下，泌尿生殖系统因受压而阻塞，发生ARF的可能性会大大增加。另外，紧急情况下的医源性膀胱和输尿管损伤也是肾后性原因之一，发生率分别0.006％和0.94％[9]。 三、妊娠期急性肾功能衰竭的诊断 从概念上说，ARF是由各种原因引起的肾功能在短时间内（几小时至几周）突然下降而出现的氮质废物滞留和尿量减少。近年来，为了提早对ARF实施干预，提出了急性肾功能损伤（acute kidney injury, AKI)的概念[12]，急性肾损伤网络（acute kidney injury network, AKIN）基于急性透析质量倡议（acute dialysis quality initiative, ADQI）的RIFLE标准[13]，完善了AKI的分期标准（表2）[14]，ARF则对应AKI的第3期表现。然而，对于妊娠合并ARF而言，由于缺乏循证数据，其诊断标准目前尚未能达成一致。同时，由于孕期的生理变化可能掩盖ARF的早期病理生理变化，使得妊娠合并ARF的诊断更加困难。 妊娠合并ARF的肾前、肾性和肾后原因分析是基于病史、体格检查、尿常规、尿液性质改变，包括尿相对密度、尿渗透压、尿钠和尿沉渣镜检情况等，特别是尿液性质改变，有利于鉴别肾前还是肾性ARF。 1 肾功能检查 正常妊娠期的生理情况下肾小球滤过率和肾有效血浆流量均有所增高，使得血清肌酐水平较非妊娠妇女有所下降，通常在早孕期、中晚孕期分别下降约10%和30%。妊娠期正常血清肌酐为0.5～0.6 mg/dl，当血清肌酐超过1.0 mg/dl时，则提示肾功能异常，肾脏受损[8]。 2 尿液检查 1、尿量测定： 尿量＜400 ml/24 h或＜20 ml/h为少尿，尿量＜100 ml/24 h或＜10 ml/h为无尿，少尿或无尿是肾功能不全最早出现的症状，也是AKI分期判断疾病严重程度的重要指标。
对原发性肾小球肾炎和重度子痫前期的诊断具有重要作用。在妊娠期间因肾脏分泌尿蛋白增加，孕晚期尿蛋白定量可由60～90 mg/24 h升高至180～250 mg/24 h，妊娠期正常的尿蛋白定量应该是＜260 mg/24 h，但目前认为即使达到300 mg/24 h仍属正常范围[8]。
尿液性质分析有助于鉴别肾前性、肾性和肾后性病因。肾前性主要因血容量降低引起，尿少，尿色深，比重＞1.020，尿渗透压＞400 mmol/L，尿钠＜20 mmol/L，镜检阴性。肾性则尿液少而色淡，比重＜1.05，尿渗透压＜350 mmol/L，尿钠＞40 mmol/L，镜检有红细胞管型时提示肾小球病变，而尿液呈棕色，有肾小管上皮细胞管型则为急性肾小管坏死。无尿而尿检无特殊者可能为肾后性梗阻所致，应仔细进行原因排查。 3 肾活检 对于非妊娠患者，无法明确诊断时，做肾活检是有利的。研究表明，大约70%的患者经过肾活检明确诊断后，调整了治疗方案[15]。非妊娠患者进行肾活检发生严重并发症的概率＜1%，是比较安全的。在孕期，如ARF病因难以辨别，尽管可能有一定的风险，必要时还是需要借助肾穿刺活检明确诊断[16]。 四、妊娠期急性肾功能衰竭的治疗 1 一般原则 妊娠合并ARF治疗成功与否主要取决于快速、准确地发现和纠正诱发因素，对症支持治疗，预防进一步损害和恶化。
妊娠合并ARF的管理涉及妇产科、肾内科、新生儿科等多个学科，应在多学科合作模式下进行重症监护治疗。专人护理，尤其要详细记录患者24 h出入量，并监测尿液性质、血液生化、血肌酐清除率及动脉血气等，及时追踪肾功能的变化，了解病情。
液体复苏以保证血流动力学稳定，保持肾脏及子宫-胎盘灌注是至关重要的，每日补液量应为显性失液量加上非显性失液量减去内生水量，大致可用前一日尿量加500 ml计算，在必要时进行有创血流动力学监测。如果血容量正常但少尿持续存在，并伴肾功能恶化或液体过负荷，则应限制液体量并行透析治疗。既往认为使用多巴胺，袢利尿剂，心钠素等来增加肾血流量，保持尿量可以改善结局，但目前证据表明这些药物在ARF的治疗中并没有显示出任何益处[3]，因而应该考虑实际情况谨慎使用。
电解质紊乱中尤其要注意高血钾，血钾＞6.5 mmol/L时，可以通过50%葡萄糖50 ml加普通胰岛素6～10 U或口服阳离子交换树脂进行紧急处理，无效时可进行透析治疗。对于代谢性酸中毒，当HCO-3＜15 mol/L时，使用5%碳酸氢钠100～250 ml静滴，有目的地增加pH 至7.2，在该水平对母胎的不利影响最小[8]。
如使用甲基多巴和拉贝洛尔降压，输血或使用人类重组红细胞生成素纠正贫血等。 2 特异性处理 1、抗感染： 继发于脓血症和休克状态的ARF，治疗关键在于早期应用抗生素控制感染。经验性选择广谱抗生素，等明确病原菌后再进行特异性抗生素治疗，避免使用肾毒性药物。对于感染性流产或绒毛膜炎，清空子宫内容物是必要和有效的措施。
分娩可以阻止子痫前期病情进展，当患者血清肌酐从70 μmol/L增加到120 μmol/L以上时应终止妊娠防止肾脏持续损害[17]。
对于HUS或TTP，血浆置换是最有效的方法，能明显改善孕妇的生存率。血浆置换的原理尚未确定，最新研究表明与去除原血浆中的ADAMTS-13抗体和新鲜血浆补充先天缺乏ADAMTS-13的过程有关，尤其对于TTP而言，该方法非常有效。每日进行血浆置换，至少连续治疗3 d，直至血小板计数＞150×109/L、血清乳酸脱氢酶水平正常。类固醇激素是TTP或HUS的基本治疗药物，可在血浆置换时加入类固醇激素，在更严重的情况下还可加入环孢霉素、利妥昔单抗或长春新碱等，进行免疫抑制治疗[18]，但目前尚无随机对照研究。
支持治疗是关键，包括体液平衡保持肾灌注、新鲜冰冻血浆或抗凝血酶浓缩物及新鲜血小板纠正凝血功能异常、10%葡萄糖治疗低血糖症、低蛋白饮食和口服乳果糖治疗肝性脑病等。在良好的支持治疗下，肝肾功能可恢复正常。早期诊断、严密监测胎儿、适时分娩和良好新生儿监护可提高围产儿生存率。 3 肾替代治疗 肾替代治疗已经被成功地应用于妊娠合并ARF治疗。在肾功能持续恶化的危重状态下，透析是有效的治疗手段。开始透析的适应证包括尿毒症（血清肌酸酐3.5～5.0 mg/dl或肾小球滤过率降低至小于20 ml/min）、容量负荷过重、严重代谢性酸中毒造成循环障碍、高钾血症（血钾＞7 mmol/L）、肺水肿、对利尿剂治疗无效。
4 手术治疗 当肾功能衰竭的发生是由于泌尿道阻塞所造成，则应进行膀胱镜检，放置支架，和经皮肾治疗等手术以减轻梗阻。当急需快速终止妊娠防止病情进展的情况下，可选择剖宫产术终止妊娠。当所有其他疗法失败后，最终进行肾移植是明确手术治疗方法。 总而言之，在了解妊娠合并ARF的病因及高危因素后，为避免妊娠期间发生严重的ARF，应去除诱因，积极预防疾病的发生。一旦孕妇出现ARF，将会面临棘手的问题，因为在考虑孕妇的同时，还要关注胎儿安危。对于妊娠合并ARF，目前有了更多的研究，也累积了更多的临床经验，但仍期待进一步的努力，降低该疾病给母婴带来的风险。 参 考 文 献（略） 曹艳文, 王志坚. 妊娠合并急性肾功能衰竭[J/CD]. 中华产科急救电子杂志, 2016, 5(2):70-74. |
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