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对于HR /HER2-晚期乳腺癌患者来说，CDK4/6抑制剂（CDK4/6i） 内分泌治疗（ET）已经成为首选的治疗方案，今年ESMO年会乳腺癌内分泌治疗领域除了重磅随机对照研究结果公布外，还公布了两项HR /HER2-进展期乳腺癌的真实世界研究，探索了HR /HER2-晚期乳腺癌患者的一线治疗格局和真实世界的治疗模式。本次邀请胡夕春教授深入解读这两项研究。 复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科主任 临床试验机构常务副主任 博士研究生导师 欧洲HR /HER2-局部进展或转移性乳腺癌的一线治疗格局（摘要号：321P） CDK4/6抑制剂（CDK4/6i） 内分泌治疗（ET）是欧洲激素受体阳性、HER2阴性（HR /HER2-）局部进展或转移性乳腺癌（进展期乳腺癌ABC）的推荐治疗选择。和临床研究人群相比，真实世界临床实践中的患者的人口学和疾病特征更多样，可能导致不同患者亚组治疗格局和结局的不同。 研究结果显示：CDK4/6i AI和CDK4/6i FUL是欧洲最常用的HR HER2-ABC患者的一线治疗，和国际指南一致。CDK4/6i的使用根据国家的不同而不同，在西班牙、意大利为70%左右。对于不同的患者类型，除了ECOG为2/3/4的患者，其他患者类型的一线治疗方案均为CDK4/6i AI和CDK4/6i FUL，已成为HR HER2-ABC患者治疗标准。 通过法国，德国，意大利和西班牙肿瘤科医生方便取样纳入的样本，从后续10个就诊患者病历中获取数据，入组时间为2019.10-2020.2。 患者需达到以下标准：提取数据时患者年龄≥18岁；诊断ABC（首诊时为ⅢB，ⅢC或Ⅳ期，或早期乳腺癌后发生进展性复发）；提取数据时正在活跃接受药物治疗ABC；分析提取数据时接受1L治疗的HR /HER2-ABC患者。 描述性分析患者的人口学特征，临床特征，早期乳腺癌治疗史，和1L治疗开始时特征。分析根据1L治疗分类，国家，年龄，临床特征和治疗情境分层，使用多变量逻辑回归探索人口学和临床特征与接受1L CDK4/6i方案的相关性。研究接受西方人体试验委员会（IRB）豁免（AG8643）。 结果 样本由906例患者构成，26%来自于法国，25%来自于德国和意大利，24%来自于西班牙。35%的患者为首诊早期乳腺癌后疾病复发，65%的患者首诊时即为ABC。17%为局部进展期乳腺癌，82%为转移性乳腺癌。具有转移性疾病的患者，49%存在内脏转移，19%为非内脏转移（不包括仅有骨转移的患者），32%为仅有骨转移。 313名具有复发性疾病的患者中，44%接受化疗治疗早期乳腺癌，平均化疗持续时间为5.1个月（标准差：4.8）。71%的患者接受内分泌治疗（ET）治疗早期乳腺癌，平均ET持续时间为44.4个月（标准差：20.3）；在这些患者中，40%为ET敏感（在ET结束后＞12个月复发），60%为原发ET耐药（ET结束后≤12个月复发）。 接受进展期1L治疗的所有患者中，近60%的患者接受了CDK4/6i 内分泌治疗，其中42%接受了CDK4/6i AI，14%接受了CDK4/6i FUL，23%接受了化疗（单药或联合其他非CDK4/6i药物），17%接受单纯ET治疗，4%接受了其他靶向治疗±ET，1%接受了其他治疗。在所有国家中，CDK4/6i联合方案是最常用的1L治疗方案，在西班牙和意大利近70%。 图1：不同国家HR /HER2-晚期乳腺癌一线治疗的方案分布 大多数接受CDK4/6i AI的患者为绝经后（86%），初诊晚期乳腺癌（72%），一般状况较好（ECOG 0/1，93%）。接受CDK4/6i FUL的患者具有最大比例的复发性疾病，很多都有内脏转移（61%）。 图2：按照年龄、肿瘤特征和初始治疗状态分组的HR /HER2-晚期乳腺癌一线治疗分布 除了ECOG 2，3或4分患者外，所有亚组中CDK4/6i AI是最常用的1L治疗。复发性疾病患者具有最高CDK4/6i 氟维司群（FUL）治疗比例（25%），而初诊晚期乳腺癌患者最少使用这个方案（8%）。单纯ET治疗根据年龄，主要转移部位和ECOG评分的不同而不同：26%的65岁以上患者接受单纯ET，9%的65岁以下患者接受ET；26%的患者仅有骨转移，18%的患者为非内脏转移，5%的内脏转移患者接受ET单药；37%的患者ECOG评分为2，3或4，13%的患者ECOG评分0或1。 CDK4/6i AI或CDK4/6i FUL 1L治疗相关的因素包括：与法国相比，意大利（OR, 2.02; 95% CI, 1.09-3.76; P=0.025）和西班牙（OR, 1.98; 95% CI, 1.11-3.51;P=0.020）接受1L CDK4/6i方案可能性增加显著相关；ECOG评分2，3或4和接受1L CDK4/6i方案可能性降低显著相关(OR, 0.32; 95% CI, 0.17-0.59; P<0.001)；年龄，疾病状态和原发治疗和1L CDK4/6i方案相关性不显著。 IRIS研究：哌柏西利联合方案的真实世界治疗模式和临床结局（摘要号：269P） 哌柏西利是第一个被欧洲药品管理局（EMA）批准联合芳香化酶抑制剂（AI）或氟维司群（FUL）治疗HR /HER2-局部进展/转移性乳腺癌（ABC）患者的CDK4/6i，而真实世界的证据较少。哌柏西利真实世界观察（IRIS）研究探索了欧洲5个国家哌柏西利 AI和哌柏西利 FUL的有效性，耐受性和结局。 研究结果显示，几乎所有的患者均接受了哌柏西利 内分泌治疗作为一线治疗，哌柏西利 AI/FUL的客观缓解率（ORR）均为80%左右，其中达到PR的患者在60%以上，且无进展生存率和生存率良好。另外，多数患者接受哌柏西利的起始剂量为125 mg/d治疗，整体药物减量率低，其具有良好的耐受性。 方法 回顾性调查2019.7-2020.5期间比利时、德国、意大利、瑞士和英国接受哌柏西利 AI或哌柏西利 FUL的HR /HER2-ABC患者病历。要求患者开始哌柏西利AI后至少随访6个月，哌柏西利 FUL后至少随访3个月。记录患者的临床特征，治疗模式和结局，包括客观反应率（ORR），临床获益率（DCR），无进展生存率（PFR）和生存率（SR）。 结果 131名医师完成了1017份电子病历记录表格（eCRFs）。开始哌柏西利 AI治疗的平均（±SD）年龄为61.8（标准差：10.8）。开始哌柏西利治疗时，87.7%的患者ECOG评分0或1。911名转移性疾病患者中，261名（49.1%）哌柏西利 AI和175名（46.2%）哌柏西利 FUL的患者有内脏转移。 几乎所有患者接受哌柏西利作为一线治疗（哌柏西利 AI：n=565,97.1%；哌柏西利 FUL：n=276,63.4%）。几乎所有患者的哌柏西利起始剂量为125 mg/d，使用哌柏西利 AI和哌柏西利 FUL的患者药物减量率分别为17.4%和11.6%。 完全缓解（CR）患者：哌柏西利 AI方案中21.3%、哌柏西利 FUL方案中12.8%，部分缓解（PR）患者：哌柏西利 AI方案中62.6%、哌柏西利 FUL方案中63.3%（图3）。哌柏西利 AI和哌柏西利 FUL方案的12月和24月PFR和SR均高，总的12月PFR为81.1%，24月PFR为55.2%；总的12月SR为96.8%，24月SR为85.2%（图4）。 图3：P AI和P F方案的最佳反应 图4：A）PFR B） SR 专家点评 CDK4/6i药物的问世，彻底改变了HR /HER2-ABC的治疗格局。很多随机对照研究如PALOMA等系列研究显示CDK4/6i联合方案的无进展生存期（PFS）超过2年，对比ET的HR达到0.54-0.58。 由于真实世界的患者和疾病特征更为复杂多样，可能和临床试验入组人群具有较大区别。真实世界研究采用的是非随机开放性研究方法，研究内容更关注临床实际问题，研究目的更广泛，因此真实世界研究更贴近于临床真实情况，对于临床实践的参考价值和指导意义也更大。因此，随机对照研究和真实世界研究结合有助于临床证据的完整化，二者对于临床治疗决策缺一不可，相辅相成。 今年ESMO上的欧洲真实世界研究告诉我们，从2016年CDK4/6i在欧洲获批以来，CDK4/6i AI和CDK4/6i FUL成为最常用的HR /HER2-ABC患者的一线治疗方案，尤其是在西班牙和意大利HR /HER2-ABC患者接受CDK4/6i AI/FUL的患者接近70%，和国际国内指南的推荐一致。 此外，本次ESMO上公布的IRIS研究结果显示哌柏西利方案具有卓越的PFS率（2年无进展生存率：55.2%）和OS率（2年OS率：85.2%），且CDK4/6i AI/FUL的客观缓解率（ORR）达到了80%左右，部分缓解率（PR）达到了60%以上，充分验证了随机对照研究结果。研究发现大多数患者使用标准剂量治疗，药物减量率低，证实了哌柏西利联合方案的良好安全性和耐受性。因此推荐靶向CDK4/6i联合内分泌治疗是一线治疗的标准方案。 CDK4/6i的使用还有一些问题缺乏证据，例如CDK4/6i的最佳搭档和使用顺序，疗效相关的临床和分子特征，以及不同转移部位亚组患者的优化治疗方案等，需要在未来的临床研究和真实世界研究进一步探索。 排版编辑：田延鑫 |
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