 当阿尔茨海默病发病时，整个大脑不会立刻崩溃。相反，大脑就像冷酷的发条一样瓦解，随着内嗅皮层中一组脑细胞的明显退化而解体。这些所谓的脆弱神经元负责将经历转换成记忆，它们总是最先退化的。  弄清楚为什么病人会在早期失去这些脆弱的神经元可能是发现治疗阿尔茨海默病新疗法的关键。现在，一项新的研究揭示了这一神经元子集的内部运作机制，并描述了使内嗅脑细胞对退化特别敏感的分子因素。 “如果我们能够了解大脑中最脆弱的神经元的特性，我们就有可能为治疗开辟新的途径，” 来自洛克菲勒大学（The Rockefeller University）Paul Greengard分子和细胞神经科学实验室的高级研究员Jean-Pierre Roussarie说，他在《神经元》(Neuron)杂志上发表了这一发现。  该研究于6月29日发表在《Neuron》杂志上 "装满糊状物的大脑碗" 迄今为止，开发治疗阿尔茨海默病的尝试基本上都失败了。所做的大多数努力都集中在Aβ肽的积累上，Aβ肽在整个大脑中形成斑块。这些斑块是阿尔茨海默病的第一个征兆，也是研究最多的。 这种疾病的第二个征兆不那么受关注，但可能有更多的希望。在最初的淀粉样蛋白斑块在大脑中形成后，被称为神经原纤维缠结的一堆tau蛋白阻塞了神经元的内部。与淀粉样斑块不同，Tau蛋白最初只聚集在内嗅皮层的一组不同的细胞中。该过程的绝对可预测性使其成为有吸引力的治疗靶标。 但是直到现在，科学家们对脆弱神经元的细微差别知之甚少。考虑到这一点，研究人员开始对遗传因素进行分类，这些因素使得内嗅神经元特别容易受到神经原纤维缠结的影响。  大脑内嗅皮层的记忆形成神经元(绿色)在阿尔茨海默病中最先退化 “一个接一个的试验，我们已经积累了大量关于淀粉样斑块产生机制的知识，”Roussarie说，“但是淀粉样蛋白积累的下游发生了什么，以及这些斑块是如何触发脆弱神经元内的神经原纤维缠结的，这是一个谜。这是一个我们可以发现新的治疗靶点的地方。” 研究这些脑细胞的最大障碍是没有简单的方法来区分脆弱的神经元和它们的邻居。BacTRAP为Roussarie和他的同事们提供了一个答案。由Greengard和Nathaniel Heintz在洛克菲勒大学（The Rockefeller University）开发的bacTRAP技术，使对小鼠特定神经元群中的蛋白质进行分类成为可能。 “我们需要将这些神经元从错综复杂的充满糊状物的大脑碗中进行显微解剖，”该实验室的代理负责人和这项研究的合著者Marc Flajolet说。  Marc Flajolet，Ph.D. BacTRAP使研究人员能够分离脆弱的神经元，并分析它们在基因上与更有弹性的脑细胞有何不同。由Olga Troyanskaya领导的普林斯顿大学（Princeton University）研究小组随后设计了计算机算法，以帮助研究小组专注于可能与神经退行性变最相关的基因异常。 “我们的目标是形成一个宏观的观点，而不是基因的列表，”Flajolet说，“只有通过这些复杂的数据分析框架，你才能了解像阿尔茨海默病神经退化级联这样复杂的事情的真相。”  洛克菲勒大学 从神经原纤维缠结到治疗靶点 这一发现突出了一组可能与使内嗅皮层神经元容易成为退化目标有关的基因。 其中最引人注目的一种被认为在阿尔茨海默病的早期阶段起着重要作用的基因，这种基因首先决定tau蛋白是否聚集成神经原纤维缠结。这种基因会产生一种叫做PTBP1的蛋白质，也就是所谓的剪接因子，它会引导细胞产生两种tau蛋白的其中一种亚型。先前的研究表明，当这两种类型的tau蛋白的比例被打乱时，阿尔茨海默病的特征蛋白团就会出现。而新的发现表明，这种疾病可能是由细胞的tau变异水平被打乱而引起的。 莱斯大学（Rice University）计算机科学助理教授，《神经元》报告的合著者Vicky Yao说：“当tau蛋白突然出现时，人们会非常兴奋。一旦我们弄清楚了使神经元更脆弱的原因，就会导致多种途径来降低它们的脆弱性。”  左侧（绿色）为大脑内嗅皮层 成功的预防和治疗神经退行性病的策略可能涉及多种方法。Roussarie补充说，例如，未来的药物可能需要靶向斑块形成以及神经原纤维缠结，而预防后者的第一步将是首先了解使某些神经元易于缠结的原因。 Roussarie说：“以前没有考虑过神经元的多样性。很多人正在研究神经原纤维缠结，但是直到现在，我们才开始通过神经元脆弱性的角度来研究它。” 参考文献 Source：The Rockefeller University Why memory-forming neurons are vulnerable to Alzheimer's Reference： Jean-Pierre Roussarie et al, Selective Neuronal Vulnerability in Alzheimer's Disease: A Network-Based Analysis, Neuron (2020). DOI: 10.1016/j.neuron.2020.06.010 |
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