生物_医药_科研 / 肿瘤体突变负... / 不畏浮云遮望眼 | 【2020ASCO】TMB对免...

分享

   

不畏浮云遮望眼 | 【2020ASCO】TMB对免疫治疗的预测价值

2020-10-19  生物_医药...

肿瘤突变负荷(TMB)是近年来预测PD-(L)1免疫抑制剂应答的新型分子标志物。虽然TMB已被写入NCCN指南,但其实一直以来饱受争议。基于TMB的算法差异,预测的药物不同,单药或联合的用药方式不同等,一路走来可谓荆棘坎坷。随着今年4月FDA优先审批Keytruda单药治疗TMB-H且既往治疗后疾病进展的实体瘤患者,使得TMB再度备受关注。在刚刚结束的2020ASCO会议上,多项研究结果再次巩固了TMB在多癌种中无论免疫单药还是免疫联合治疗中的独立预测价值。下面就随小编来看一下吧~



TMB在免疫单药治疗中的独立预测价值



乳腺癌【摘要1013】


KEYNOTE-119研究是一项随机开放的三期临床试验,探索在经治的转移性三阴乳腺癌(TNBC)患者(N=622)中,接受Keytruda单药治疗对比化疗(卡培他滨,艾日布林,吉西他滨或长春瑞滨)的疗效差异。结果显示,接受Keytruda单药治疗的患者相比化疗没有获得显著的生存期(OS)的获益,且PD-L1表达无法预测疗效。为了探索理想的疗效预测因子,哈佛医学院Winer等回顾性分析了该研究,发现TMB是预测疗效的有效指标

图1. TMB≥10mut/Mb(A)和TMB<10(B)的患者接受Keytruda治疗对比化疗的总生存KM曲线

图2. 在不同治疗组中,TMB与ORR、PFS、OS之间的相关性

分析结果显示,在253(42.1%)例TMB数据可获取的患者中,TMB≥10mut/Mb的患者免疫治疗对比化疗可显著延长OS,而在TMB<10mut/Mb的患者中OS则无显著差异。提示TMB≥10mut/Mb在经治的转移性TNBC患者Keytruda单药治疗中的独立预测价值

胃癌/胃食管结合部癌【摘要 4537】


在KEYNOTE-061研究中,胃癌/胃食管结合部癌患者二线使用帕博利珠单抗治疗对比化疗在OS上并未显著延长,PD-L1表达(CPS≥1)未能有效区分获益人群。通过进一步分析,发现TMB-H(≥10mut/Mb)的免疫治疗患者获得更高的ORR(40% vs. 13%)和更长的OS(NR vs. 8.1m, HR=0.34;95%CI 0.14-0.83)

图3. TMB≥10mut/Mb(A-左图)和TMB<10(B-右图)的患者接受Keytruda治疗对比化疗的总生存KM曲线

图4. 在不同治疗组中,tTMB与ORR、PFS、OS之间的相关性(上表)。通过tTMB分层,比较不同治疗组的临床结局情况(下表)

前列腺癌【摘要 5526】


KEYNOTE-199研究是一项针对经多西他赛治疗和≥1线内分泌治疗的转移性去势抵抗前列腺癌(mCRPC)患者的多队列II期临床试验,其中cohort1-3中采用Keytruda单药治疗,根据PD-L1表达不同分层(cohort 1, CPS≥1, n=133;cohort 2,CPS<1, n=66;cohort 3,无论PD-L1 CPS表达,n=59)。为探索潜在的疗效预测因子,研究分析了TMB、PD-L1 CPS、18基因浸润T细胞表达谱评分(GEP)、MSI以及AR-v7状态与疗效的相关性。

图5. TMB、PD-L1 CPS和GEP与ORR、PFS≥6个月的疾病控制率(DCR)和PSA反映率的相关性

结果显示,高TMB和高PD-L1表达与更好的PSA反应相关(p=0.002和p=0.046),其中TMB更为显著。同时,高TMB与PFS≥6个月的疾病控制率(DCR)也有显著相关性(p=0.049)。而GEP、MSI、AR-v7状态与疗效未呈现潜在相关性。


TMB在免疫联合治疗中的预测价值



头颈鳞癌【摘要 6548,摘要 6511】


HAWK/CONDOR研究【摘要 6548】显示,在接受度伐利尤单抗(D)单药、Tremelimumab(T)单药或联合治疗(D+T)中,TMB-H的患者较TMB-L的OS更长(9m vs 5.6m;HR=0.70;95%CI,0.48-1.01,p=0.06)。

图6. 在不同TMB阈值划分下,高TMB患者生存延长

值得注意的是,在CONDOR研究的PD-L1低表达人群中,TMB同样可以有效区分获益人群。TMB-H的患者对比TMB-L的患者使用度伐利尤单抗(PD-L1单抗)单药或联合Tremelimumab(CTLA-4抗体)治疗OS更长(16.3m vs 5.3m,p=0.0238)

图7. PD-L1低表达的人群中,TMB与OS的相关性

无独有偶,在EAGLE研究【摘要 6511】中, bTMB-H(cutoff≥16 mut/Mb)的铂耐药头颈鳞癌患者接受度伐利尤单抗单药或联合Tremelimumab治疗相比化疗,PFS和OS显著延长(OS:8.1m(D)vs. 7.6m(D+T)vs. 4.0m(CT))。而bTMB-L(cutoff<16 mut/Mb)的患者则未见显著差异。

图8. 在不同治疗组中,bTMB与OS间的相关性

 肠癌【摘要 4044】


EPOC1704研究是一项开放性Ib期临床试验,通过TAS-116(HSP90抑制剂)联合纳武利尤单抗治疗肠癌和其它实体瘤患者,其中在MSS型肠癌亚组中,通过二分法区分TMB-H和TMB-L(中位TMB为9.6mut/Mb),TMB-H组的ORR高于TMB-L组(33% vs. 13%)

图9. MSS CRC中,不同biomarker亚组中ORR的情况

泌尿系统肿瘤【摘要 e17047,摘要 e17025】


高雄长庚纪念医院对30例接受了免疫单药或联合化疗的尿路上皮癌患者的组织进行了基因检测,分析其免疫相关GEP表达谱特征以及TMB水平与疗效的相关性【摘要 e17047】。在免疫单药治疗组中,通过RECIST标准评估的反应组(CR/PR,n=8)的TMB显著高于无反应组(SD/PD,n=15)(中位TMB,16.2 mut/Mb vs. 6.5 mut/Mb, p= 0.0035)

另一项研究【摘要 e17025】回顾性分析了UCSF中心膀胱癌患者经NGS检测的数据(500基因panel),TMB > 10 mut/Mb的患者定义为高突变患者,反之是非高突变患者。其中48例患者获得TMB数据,19例高TMB患者的免疫治疗疗效高于非高突变患者(29例)(86% vs 40%,p=0.13)。

总结与展望

曾几何时,TMB作为免疫治疗最具前景的生物标志物独领风骚,引领无数基础和临床研究的开展,令其他新兴生物标志物难以望其项背;然而,由于不同临床试验检测TMB的平台、TMB计算方式、阈值以及入组患者的癌种和使用药物的不同,并非所有研究结果都是阳性的,但这并不意味着TMB对免疫治疗缺少指导价值,而是对于这一分子标志物需要更多深入探索。

值得欣喜的是,今年春天Keytruda在泛癌种TMB-H患者中获得优先评审,2020ASCO会议上的多项研究也提示TMB-H实体瘤患者使用免疫治疗带来生存获益,这都说明TMB作为免疫治疗相关biomarker的潜在应用价值。与此同时,如何设定TMB检测和计算的标准,以及如何确定TMB-H的阈值是需要我们不断努力的方向。

随着研究深入,人们终将会破解TMB内在的生物学机制,找到最合适的biomarker定位最佳获益人群。目前已有研究提示一些基因变异可能与免疫治疗的获益或爆发性进展相关,包括POLE、CD274、以及DNA修复通路的基因等。对于肿瘤基因组变异的全面解析,将有助于筛选免疫治疗获益人群

目前,燃石医学已开发出了多种实体瘤检测产品,涉及靶向用药检测,免疫治疗疗效相关分子标志物检测、肿瘤复发监控和肿瘤遗传检测。其中,OncoScreen Plus® panel全面覆盖所有已上市/在研实体瘤靶向药物靶点,以及TMB和MSI在内的免疫治疗相关疗效预测因子,能够全景展示肿瘤目前状态,为实体瘤患者做到“精准诊疗一站式NGS检测”

参考文献:

1.2020 ASCO # 1013 Association of tumor mutational burden (TMB) and clinical outcomes with pembrolizumab (pembro) versus chemotherapy (chemo) in patients with metastatic triple-negative breast cancer (mTNBC) from KEYNOTE-119.

2.2020 ASCO # 4537 The association of tissue tumor mutational burden (tTMB) using the Foundation Medicine genomic platform with efficacy of pembrolizumab versus paclitaxel in patients (pts) with gastric cancer (GC) from KEYNOTE-061.

3.2020 ASCO # 5526 Biomarker analysis from the KEYNOTE-199 trial of pembrolizumab in patients (pts) with docetaxel-refractory metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC).

4.2020 ASCO # 6548 Molecular biomarkers to identify patients (pts) who may benefit from durvalumab (D; anti-PD-L1) 6 tremelimumab (T; anti-CTLA-4) in recurrent/metastatic head and neck squamous cell carcinoma (R/M HNSCC) from HAWK and CONDOR studies.

5.2020 ASCO # 6511 Plasma-based tumor mutational burden (bTMB) as predictor for survival in phase III EAGLE study: Durvalumab (D) 6 tremelimumab (T) versus chemotherapy (CT) in recurrent/metastatic head and neck squamous cell carcinoma (R/M HNSCC) after platinum failure.

6. 2020 ASCO # 4044 TAS-116, an oral HSP90 inhibitor, in combination with nivolumab in pa- tients with colorectal cancer and other solid tumors: An open-label, dose- finding, and expansion phase Ib trial (EPOC1704).

7.2020 Abstract # e17047 Panel-derived TMB and immune-related GEP are associated with the response to immune checkpoint inhibitors (ICIs) in urothelial cancers.

8.2020 ASCO # e17025 Correlation of tumor mutational burden (TMB) with molecular profiling and clinical characteristics in patients with bladder cancer.

关于燃石医学

燃石医学成立于2014年,专注于为肿瘤精准医疗提供具有临床价值的二代基因测序(NGS),业务及研发方向覆盖三大领域:肿瘤患病人群检测、癌症早检以及肿瘤基因组大数据生态圈。燃石医学于2018年7月获批国家药品监督管理局(NMPA)颁布的中国 “肿瘤NGS试剂盒第一证”,在体外诊断领域具有里程碑式意义。此外,燃石实验室还获得了广东省临检中心颁发的“高通量测序实验室”技术审核,以及美国CLIA及CAP实验室质量体系资质认证。

截止目前,燃石医学已经累计融资达2.4亿美元,公司将继续致力于开发创新可靠的NGS检测产品,推动肿瘤精准医疗领域的发展。

    本站是提供个人知识管理的网络存储空间,所有内容均由用户发布,不代表本站观点。请注意甄别内容中的联系方式、诱导购买等信息,谨防诈骗。如发现有害或侵权内容,请点击一键举报。

    0条评论

    发表

    请遵守用户 评论公约

    类似文章
    喜欢该文的人也喜欢 更多

    ×
    ×

    ¥.00

    微信或支付宝扫码支付:

    开通即同意《个图VIP服务协议》

    全部>>