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11月14日，FDA批准阿斯利康Farensa（benralizumab）上市，用于治疗12岁及以上具有嗜酸性表型的重度哮喘患者的附加维持治疗。Farensa作为阿斯利康在哮喘领域的首个生物制剂，有望帮助阿斯利康在重磅哮喘吸入药物信必可（Symbicort，布地奈德/福莫特罗）专利到期之后，进一步巩固呼吸领域的领先地位。 Farensa是一种结合嗜酸性粒细胞上白介素5受体（IL-5R）的人源化单克隆抗体。同样针对IL-5/IL-5R靶点的单抗还有GSK公司的Nucala（mepolizumab）和Teva公司的Cinqair（resilizumab），分别于2015/11/4和2016/3/23获批。 全球大约有3亿哮喘患者，预计到2025年这一数字将会扩大到4亿，其中大约10%为重度哮喘患者。目前的标准治疗药物对于重度哮喘患者并不能起到很好的控制作用，在3个抗IL-5/IL-5R单抗获批之前，重度哮喘患者主要依赖口服糖皮质激素维持治疗，多年来唯一具有突破意义的生物制剂是2003年上市的由基因泰克和诺华共同研发的Xolair（奥马珠单抗）。 在长达12年的哮喘生物药“空窗期”之后，重度哮喘患者终于迎来了靶向药物研发取得极大进展并加速上市的好时代。已上市和在研的新靶点药物不断提高疗效，尤其是关键疗效指标“哮喘恶化率（哮喘急性发作率）”的降低在3个IL-5/IL-5R单抗的临床试验中已经达到了50%~60%。针对IL-13和TSLP等新靶点的在研药物正在进一步提高这一疗效数据。因此，对于其他在研的哮喘靶向药物，如果将哮喘恶化率作为关键疗效终点，可提高的空间也将越来越小。 由于已上市的IL-5靶点生物药仅针对嗜酸性表型（定义为嗜酸性粒细胞水平EOS≥300/μl，约占哮喘患者的50%）的哮喘患者，但对于占哮喘患者总数近50%的非嗜酸性表型患者群还没有有效的生物疗法。因此，针对非嗜酸性表型患者的生物制剂研发也被认为是相当大的市场机会。值得欣喜的是，2017年ERS大会上，阿斯利康/安进联合公布的在研产品Tezepilumab临床IIb期试验数据出色，显示了极大的潜力能够提高非嗜酸性表型患者的治疗效果。这对于患者来说是极大的利好，不过对于布局重度哮喘生物靶向药物的企业来说，意味着未满足市场在缩小，上市时间也更为紧迫。 本文将对目前已上市和进入III期临床的几个明星靶点进行整理和比较，并探讨对于在研哮喘靶向药物，市场的未满足需求和企业的差异化机会在哪。 已上市重度哮喘药物 1. IgE单克隆抗体 第一个哮喘靶向生物药Xolair是一种阻断免疫球蛋白E(IgE)作用的单克隆抗体，于2003年获批，并于2016年扩大适用年龄范围到6至11岁的儿童重度哮喘患者。相比标准疗法明显降低了患者的哮喘恶化率达35%-55%，减少急诊就诊和住院率，并降低了48%的患者口服激素的使用量。在欧美市场热销多年，Xolair于2017年9月终于由诺华引进中国市场，获得CFDA批准，商品名为茁乐。EvaluatePharma预测Xolair全球年销售额峰值在2019年可达到27亿美元。 Xolair全球销售额 来源：医药魔方销售数据库 2. IL-5/IL-5R单抗 IL-5/IL-5R单抗药物主要通过阻断IL-5细胞因子与嗜酸性粒细胞表面受体的结合，降低嗜酸性粒细胞的水平和其导致的引发哮喘的炎症。临床试验结果均显示IL-5单抗的治疗在嗜酸性表型患者中显著降低了哮喘恶化率达到60%左右，显著减少口服激素的使用量，并改善了患者生活质量。但是，由于作用机制，IL-5对于嗜酸性粒细胞水平低的患者并没有达到显著效果。另外，新上市的三个生物制剂在给药方便性上也持续改进，以皮下注射给药方式上市的Nucala和Fasenra正在研发全自动预充注射器剂型，以方便患者在家自行注射。目前以静脉注射给药的Cinqair也正加速跟进皮下注射剂型的上市，以减少与其他两个竞争对手在方便性上的差异。 注：FEV1指第一秒用力呼吸容积 高潜力在研重度哮喘药物 1. IL-4/IL-13单抗 赛诺菲和再生元合作研发的dupilumab是一种阻断IL-4/IL-13信号通路的人源化单克隆抗体，于2017年3月被FDA优先审评批准用于治疗成人中重度特应性皮炎。在2017年9月的ERS大会上，该药公布其关键性III期Liberty-Quest研究达到终点。据悉，赛诺菲再生元将于2017年底提交FDA补充申请，有望于2018年获批哮喘适应症。III期临床试验结果显示，接受dupilumab治疗的嗜酸性表型患者群的哮喘恶化率相较对照组降低了将近70%，超过了目前上市的所有生物靶向药物的表现。 最新公布的III期VENTURE研究结果显示，dupilumab减少患者口服糖皮质激素的使用高达80%（比照安慰剂43%）。另外，dupilumab在给药方便性上的改进相比IL-5单抗更为迅速，将于皮下注射上市两年之内上市自动注射器剂型，方便患者在家自行注射，减少去医院就诊的麻烦。 2. TSLP抗体 阿斯利康和安进联合研发的首个TSLP抗体tezepilumab也在 2017年ERS大会上公布了IIb期PATHWAY研究的结果。招募的383名严重哮喘患者中，使用3个剂量Tezepilumab治疗的患者与对照组相比，哮喘恶化率分别降低了61%，71%和66%。最值得关注的是，Tezepilumab的疗效在不同嗜酸性粒细胞水平的患者群之间没有差异，意味着Tezepilumab疗效可能是适用于全人群的。另外，随着Tezepilumab的治疗，患者的重度急性发作的降低与几个关键生物标志物水平（嗜酸性粒细胞数量，呼出气一氧化氮FeNO和IgE）有着明显的相关性，且这种相关性在第四周就非常的明显。这种相关性对于中重度哮喘的患者表型区分和未来临床应用中对疗效的预测都有非常重要的意义。 据悉，阿斯利康／安进不会将IIb期PATHWAY试验数据用作上市申请。如果tezepilumab的III期临床试验能够重复这一疗效，这一产品将有望成为50亿美元的超重磅药物，对重度哮喘靶向治疗格局有着重大影响。 3. IL-33/ST-2 另一个白介素靶点IL-33和其受体ST-2也是受到广泛关注的靶点，研究认为通过阻断IL-33和ST-2的相互作用能够调控患者体内炎症细胞以达到治疗重度哮喘的效果。目前该靶点没有药物进入III期临床，进入II期临床试验的包括GSK／AnaptysBio的抗IL-33单抗ANB-020和基因泰克的抗ST-2单抗。再生元研发的抗IL-33单抗REGN3500正在进行I期临床试验，该药与赛诺菲再生元联合研发的Dupilumab联合用药也正在开展I期临床试验。此外，GSK于2016年与强生旗下的杨森制药达成总价值2.3亿美元的协议，合作开发抗另一款IL-33单抗药物目前也处于I期临床试验阶段。 其他在研重度哮喘药物 1. IL-13 IL-13曾经也被认为是高潜力的靶点，但两个进入III期临床的产品都没有取得成功。阿斯利康研发的tralokinumab于2017年宣布在两项关键III期临床试验均未到达主要终点（两项试验的主要终点分别是哮喘恶化率的降低和糖皮质激素使用量的降低）。罗氏/基因泰克的lebrikizumab在一项研究中达到了主要终点，但在另一项研究中没有达到显著性疗效。 2. 前列腺素D2受体2（CRTH2） CRTH2拮抗剂被认为能通过减少嗜酸性粒细胞来缓解哮喘患者的炎症，因此在嗜酸性表型患者的治疗中有一定潜力。诺华研发的Fevipiprant在II期临床试验中显示用药患者的痰液嗜酸性粒细胞百分比显著降低，在肺功能较差患者群中（第一秒用力呼吸容积FEV1<70%）显示显著的肺功能改善（但在全人群中并没有统计意义上的改善）。但Fevipiprant还没有试验数据证明关键疗效指标哮喘恶化率的降低，其正在进行的III期临床试验会以此作为主要终点。另外，同样进入到III期临床的CRTH2拮抗剂还有Oxagen/Eleventa合作研发中的OC000459。 3. PDGFR 还有一项进入III期临床阶段的分子是PDGFR拮抗剂masitinib，由AB Science公司研发。但该药物的III期临床试验状态许久没有更新。据悉，AB Science已经把该药的研发重点转向罕见病渐冻症，并于2017年公布了渐冻症III期试验的利好消息。 研发趋势及对企业的启示 1. 临床试验主要终点的标准明显提高 已上市和在研III期靶向药物达到越来越高的疗效，对于新靶点生物制剂来说，疗效基线不断提高。尤其是主要疗效终点“降低哮喘恶化率”的降低，在竞争激烈的嗜酸性表型患者群当中，至少应当达到70%以上。竞争较少的非嗜酸性表型患者群的市场机会依然存在，最有潜力的tezepilumab在IIb期临床试验中取得了极好的疗效数据，其III期临床试验数据的结果对于非嗜酸性表型患者市场的格局来说是关键。因此，对于其他在研靶点来说，针对嗜酸性表型患者的疗效必须至少达到现有产品的高度，而针对非嗜酸性表型患者的研发，重点在于加快临床试验和上市速度，尽早成为标准治疗之一。 2. 其他临床试验终点带来差异化竞争 主要疗效终点竞争越来越激烈，基线不断提高，在研新靶点的临床试验终点设计不仅需要在主要疗效“哮喘恶化率的降低”上做到不劣于已上市药物，而且在其他疗效终点上需要有一定的提高和差异化。比如，肺功能指标FEV1（第一秒用力呼吸容积）的提高已经成为临床试验的常规疗效终点；对患者生活质量（如夜间觉醒，日间症状如咳嗽）如果能够有显著的提高，也能很好地帮助产品实现差异化；另外，在研药物几乎都开展了专门针对糖皮质激素的使用量减少的临床试验。对于未来的在研药物，这个试验也会成为不可或缺的一项疗效证据。 3. 把握时机，参与建立中重度哮喘的个体化诊疗方案 与肿瘤靶向药物的竞争格局类似，随着多个有效靶点的发现和越来越多的靶向药物上市，重度哮喘领域也势必迎来个体化诊疗的趋势。首先，在临床试验阶段，对于患者表型的检测和区分变的越来越重要，以便能够对不同表型人群进行试验结果分析，支持未来的个体化治疗，这就要求试验规模更大，临床试验运营效率提高，检测手段更加成熟；另外，随着可用靶向药物越来越多，明确患者发生慢性炎症的分子机制，根据患者具体表型给予针对性个体化的治疗，有望取得更好的疗效，并降低糖皮质激素的使用，提高患者生活质量。对于拥有多个治疗靶点生物制剂的企业来说，能够找准合适的时间点，完成“全人群治疗”到“个体化治疗”的变身尤为重要。企业应当尽早与疾病学会合作，在诊断技术平台的建立和个体化治疗方案的制定上做准备，才能够先发制人，领导市场。 4. 以患者为中心的市场思维 “以患者为中心”首要体现在临床试验终点的设计上，如前所述，更直接指向生活质量改善的试验终点正变的越来越“热门”，比如将“夜间觉醒频次”、“患者日常工作和生产力影响”问卷评分作为临床试验终点等。取得这类证据无论对于患者、医生还是医疗费用支付方来说都是直接的吸引力。 此外，对于用药方便性的提高，包括注射装置和吸入装置的优化，已经越来越引起哮喘领域研发企业的重视。GSK作为拥有多个哮喘吸入药物的呼吸领域元老，在哮喘疾病的信息化管理上领先一步，在ERS大会上发布了名为MyAsthma的App。MyAsthma能够跟踪记录患者的哮喘急性发作频次、药物使用情况、睡眠和生活质量和日常活动等，这些结果不仅能够更好的帮助医生和患者了解病情改善，更能够为GSK提供大量的真实世界数据和以患者为中心的疗效证据。另外，GSK也将为旗下热销多年的吸入装置如Ellipta加载“信息化”设计，让患者能够实时知晓药物吸入是否彻底，能够有效提高药物吸入的有效性和患者依从性。 |
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