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一、患者就诊情况 患者基本情况： 患者，女，亚裔，40岁，腹部疼痛3天入院检查，晚期肝内胆管癌。 既往史： 无肝病史，2007年和2012年进行了剖腹产手术 家族史： 姨妈和哥哥因肝病去世 血常规： 实验室检查结果大多在正常范围内，但血红蛋白为95.0 g / L（正常值：115–150g/L），CA19-9为2131.00U / ml（正常值：< 37U / ml）和CA125为134U / ml（正常值：<35U / ml）。Child–Pugh成绩为A。 增强CT示： 在第VIII段，右肝和中肝附近有8.0cm* 7.8cm* 6.2cm大小的面积。在动脉期异质性增强，在门脉期不增强。  磁共振胰胆管造影（MRCP）示： 主肝胆管和左肝胆管以及胆囊都有结石（图C1和2）。  从CT扫描重建了3D图像，以说明肿块（图D1）以及肿块与肝静脉，门静脉及其分支之间的关系（图D2）。  组织病理学示： 肝细胞胆管癌，EMA (+),CK19 (+), hepatocyte (-), Glypican-3 (-), Arginasel (-), AFP (-),CD34 (-)和Ki-67为20％，PD-L1和PD-1表达<1％。  基因检测： TMB为18.46突变/ Mb，MSH2，MSH6缺失为dMMR/MSI-H，该患者的KIT，NRAS，TP53，MET，PDGFR具有临床上可操作的突变 最终确诊： 晚期肝内胆管癌，PD-L1低表达，TMB高，dMMR/MSI-H 二、治疗过程 一、手术切除：于2016.10行切除术，术中超声显示肝脏VIII段有8.8cm肿块. 术后过程很顺利。 二、辅助放化疗：术后第7天患者接受了2个疗程的化疗（第1天至第3天每天静脉滴注25mg / m2，第1天至第14天每天口服希罗达1000mg / m2）和1个疗程放疗。 三、术后5个月复发：患者在手术后5个月出现了复发。MR示，肝脏右叶有一些肿块，最大的肿块为3.1 *2.1cm，信号强度略高。 四、经皮微波消融：2017.3患者针对肿块进行了经皮微波消融。 五、O药联合仑伐替尼：在经皮微波消融后12天，患者接受了纳武利尤单抗（opdivo,O药，2 mg / kg）治疗。2周后，患者开始O药联合仑伐替尼lenvatinib（8mg /天）治疗。 六、O药联合仑伐替尼持续20个月：该患者每2周接受O药（3 mg / kg）联合仑伐替尼lenvatinib（10mg /天）治疗，该联合治疗持续了20个月。 七、原发灶缩小到消失，MRI显示：开始治疗后，在第2个月（图3B），第13个月（图3C）和第21个月（图3D）肝脏中的病变正在变小并且几乎消失。 八、转移灶稳定：在第二个治疗周期中影像学示，CCA已扩展到右胸椎椎弓根（T7-8）。然而，在用O药联合lenvatinib治疗后第9个月，右胸椎椎弓根的转移稳定（图3G）。整体疗效评估为部分缓解PR。  九、在第四个治疗周期后，肿瘤生物标志物的水平下降并恢复正常（图4A和B）。  十、不良事件：患者发生了与治疗相关的2级不良事件，包括肝损害，高血压，无症状甲状腺功能减退，这些均归因于仑伐替尼。联合用药1个周期后，ALT和AST水平升高（图4C和D），然后服用甘草酸和谷胱甘肽等护肝药物，血压高服用一些讲血压的药物等（氨氯地平7.5mg，维持5个疗程后的药物性高血压保持在正常范围内）日常）。八个周期后，被诊断为无症状甲状腺功能减退症，并给予50mg左甲状腺素。迄今为止，肿瘤已经消退而没有复发。 三、案例总结 本案例中患者通过使用抗PD-1药物O药联合仑伐替尼lenvatinib治疗一例术后复发转移的肝内胆管癌患者20个月，原发病灶消失不见，转移灶稳定的病例。据我们所知，这是首次使用nivolumab加lenvatinib成功治疗复发性，进展性，转移性胆管癌的报道。根据本案例和CheckMate 142trial的结果，相对于dMMR / MSI-H转移性胆管癌患者的预期中位生存期（12个月左右），O药可能提供有希望且持久的反应，并具有延长的生存期。 该联合方案起效是否因为该该肿瘤的dMMR/MSI-H又或者是因为TMB非常高，目前无从得知。PD-L1的表达可能受时间波动和肿瘤内异质性的影响，因此PD-1和PD-L1的低表达不能完全预测患者是否将从免疫治疗中受益。在具有dMMR的肿瘤中，高TMB和MSI-H与免疫检查点抑制剂的良好反应相关。然而，最近的一项研究发现，高TMB，MSI-H和PD-L1表达也不能完全预测患者是否可以从联合免疫疗法中受益。 免疫检查点抑制剂诱发的免疫相关不良事件（irAEs）可以影响各个器官系统.O药引起的所有级别的最常见的免疫相关不良事件涉及疲劳，瘙痒和皮疹，然后是腹泻，甲状腺功能低下，肺炎，自身免疫性肝炎和肾炎。O药治疗也可能发生其他不良事件，例如发烧，低血钾和胸膜积水。该患者经历了高血压和鼻出血，这是仑伐替尼常见的不良事件。 参考文献： Significant response to anti-PD-1 based immunotherapy plus lenvatinib for recurrent intrahepatic cholangiocarcinoma with bone metastasis  |
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