 案例基本情况 一名健康的51岁女性腹部和骨盆疼痛加重去医院进行腹部和骨盆的计算机断层扫描成像发现盆腔有11.6厘米的肿块，腹膜后淋巴结肿大，右肾积水和肠系膜肿瘤沉积（图1A）。血清CA-125升高至1,149U/ mL。 于是接受了原发性细胞减灭术，包括子宫切除术，双侧输卵管卵巢切除术，阑尾切除术，盆腔肿瘤切除术，卵巢切除术和结肠直肠吻合术的低位前切除术。在术中，又发现患有双侧卵巢肿块，盆腔和主动脉旁淋巴结肿大，以及4厘米的网膜肿瘤; 此外，子宫和直肠乙状结肠都有粘附的肿瘤沉积物。在手术过程中切除所有肿瘤。最终的病理学表明患者患有高级浆液性癌（图1B），由于上腹部受累，肿瘤沉积物大于2cm，以及腹膜后淋巴结受累，因此被确定为IIIC期。她接受了种系基因检测，并未发现BRCA1，BRCA2，BRIP1，RAD51C或RAD51D基因的突变。她在最佳（R0）切除术后进行了辅助化疗。患者究竟该选择什么化疗方案？又该如何延缓复发呢？ 原发性细胞减灭术还是新辅助化疗？ 大多数上皮性卵巢癌（EOC）患者会出现晚期进展的情况，如上腹部或淋巴结转移（III期）或涉及腹部以外区域或血行扩散至肝脏或脾脏（IV期）。出现的症状是非特异性的，包括腹痛，腹胀和早饱。血清CA-125水平通常在晚期EOC中升高，但单独的CA-125是非特异性标志物，其可在其他肿瘤类型或非恶性病症如腹膜炎中升高。然而，据报道CA-125与癌胚抗原的比率≥25，EOC的特异性为100％。疑似诊断为EOC的患者需要先行判断，是选择原发性细胞减灭术（PDS），术后行六个周期的铂类化疗方案，还是先行3周期的新辅助治疗，后进行间隔细胞减灭术，再跟着三周期的铂类化疗。一般来说，原发性细胞减灭术通常是首选，对于病情太重而无法安全接受初次手术的患者来说，新辅助化疗接着间隔减灭手术是一种可接受的替代方案。PDS后残留的肿瘤负荷是一个明确的预后因素。与直径大于1cm的残留肿瘤的患者相比，具有直径1cm或更小的残余肿瘤沉积物的患者具有更好的结果。在原发性细胞减少术（R0切除术）完成时没有严重残留病的患者具有最佳结果.研究人群通常根据切除状态进行分层，以便更好地解释每个预后组的结果并识别重建状态可能赋予给定疗法的潜在预测价值。 卵巢癌术后辅助治疗，标准用药是用每3周一次的紫杉醇加卡铂化疗6个周期，在这个基础上，目前有很多新的研究成果。部分病人经过妇产科医生评估后不适合做前期肿瘤减灭手术或原发病灶切除术，先做新辅助化疗，ECOTC 研究显示，新辅助化疗非劣效于辅助化疗的，其总生存是相似的。 原发性细胞减灭术后，III期EOC患者通常行卡铂联合紫杉醇双药辅助化疗方案，诱导临床完全缓解。很多患者对原发性细胞减灭术有反应，但仍有70％以上的晚期卵巢癌患者会出现疾病复发，所以需要跟上预防复发的策略。在卵巢癌辅助治疗方面，有几个不同的选择，包括：每周给药方案、腹腔化疗、Bevacizumab抗血管生成、维持治疗、内分泌治疗等。 紫杉醇周方案 vs 3周方案 自1996年以来，基于三项独立的随机试验（ GOG111，OV10和GOG 258），铂类药物与紫杉醇的组合已被确立为标准治疗。更密集的细胞毒性化疗方案，包括静脉注射（IV）剂量加强的铂，三联疗法，或使用含有拓扑替康，吉西他滨或脂质体多柔比星的连续双联，与静脉注射卡铂和紫杉醇相比，未显示出优势。 JGOG3016研究是在日本卵巢癌患者中开展的一项研究，其中表明紫杉醇每周一次密集给药与每3周一次的标准治疗方案相比，中位随访6.4年结果显示，剂量密集的紫杉醇+卡铂每周方案（dd-TC）较紫杉醇+卡铂3周方案（c-TC)可显著改善患者中位PFS(28.1月vs 17.5月）和5年OS率（58.6%vs51.0%）。但是这一结果并未在GOG 262的美国卵巢癌患者中得到验证。 2016年发表在NEJM上的GOG-0262研究显示，在卵巢癌一线治疗中，16％未接受贝伐单抗的患者紫杉醇每周一次剂量密集方案比每3周一次的方案能够延长无进展生存PFS 3.9个月，14.2月vs10.3月；然而，在84％接受贝伐单抗联合化疗的患者中，紫杉醇每周方案并不能延长PFS和OS。所以，如果从经济学角度来看，没有用Bevacizumab，每周给药要比每3周给药效果要好。 该研究表明，剂量密集的紫杉醇对使用贝伐单抗的卵巢癌患者不会带来额外的益处，但对未接受贝伐单抗的患者可能仍具有价值。 腹腔化疗IP vs静脉化疗IV 由于大多数复发发生在腹腔内，因此腹腔化疗IP可以通过向腹膜表面递送高浓度铂类药物治疗肿瘤细胞。 两项III期研究显示OS的统计学显着改善，另一项III期研究显示，IP化疗对OS的临床显着改善。 GOG172研究表明，接受满意肿瘤细胞减灭术（残留灶≤1 cm）的Ⅲ期卵巢癌患者，腹腔化疗比静脉化疗延长PFS和OS。比较了顺铂（i.v 75mg/m2，D1）+紫杉醇（i.v.175mg/m2.D1）与紫杉醇（i.v.135mg/m2，D1）+顺铂（i.p.100mg/m2，D2）+紫杉醇（i.p.60mg/m2.D8）方案的疗效，428名经过满意肿瘤减灭术的患者进入研究，腹腔组与静脉组比较，中位PFS分别为23,8月和18.3月，中位OS延长15.4个月（65.6月vs49.7月），均具有统计学差异。然而，这种组合治疗方案比单独IV化疗引起更多副作用。研究人员正继续研究低剂量疗法和替代药物，以期获得同等获益的同时降低副作用。 GOG252试验中第1组为卡铂、紫杉醇联合贝伐珠单抗静脉治疗，第2组为卡铂腹腔化疗联合紫杉醇和贝伐珠单抗静脉治疗，第3组为顺铂＋紫杉醇腹腔化疗联合紫杉醇、贝伐珠单抗静脉治疗，后续均行贝伐珠单抗维持治疗，PFS期分别为26.8个月，28.7个月和27.8个月。 GOG 252的结果与GOG 172中的结果大不相同，并引起了对IP化疗使用的关注。虽然最初在GOG 172中报道的生存优势仍然令人印象深刻，但迄今为止没有研究直接将GOG 172中使用的方案与每周紫杉醇或贝伐单抗的IV方案进行比较。因此，进行IP化疗的决定应该与患者进行详细讨论。 腹腔化疗的主要适应症一般是做过满意减瘤术，残余肿瘤小于1cm，比较好的身体状况，肾功能正常的患者。关于腹腔化疗的进一步研究，是否在新辅助化疗后术后还要腹腔给药？或者在腹腔给药后加上Bevacizumab？这些是新的研究方向。 贝伐单抗的应用 因为有严重的副作用及治疗经验不足，仍然有很多学者不愿意做腹腔化疗，为了让辅助化疗有更好的效果，研究向另一个方向发展，比如，静脉化疗加上Bevacizumab。 根据III期GOG-218和ICON-7临床试验的数据，NCCN指南中规定，II-IV期卵巢癌患者一线治疗采用含贝伐单抗方案是系统性治疗的原则之一。这两项试验中，研究人员评估了卡铂/紫杉醇联合或不联合贝伐单抗治疗卵巢癌的疗效。 GOG-218是一项三臂试验，其中一组患者在一线治疗后接受了一年的贝伐单抗维持治疗。结果发现，贝伐单抗组的中位PFS比单纯化疗组延长（14.1vs10.3月，P <.001）。ICON-7是一项双臂试验，贝伐单抗联合治疗组的中位PFS也比单纯化疗组更长（19.9vs17.5月，P=.25）。在两项试验中，贝伐单抗组的总体中位OS没有改善，但ICON-7试验中高危疾病患者接受贝伐单抗治疗，OS相比对照组延长了8个月；GOG-218试验也有类似的结果。
GOG-0218试验和ICON-7试验证实在卵巢癌初始化疗中，贝伐单抗联合卡铂+紫杉醇可延长患者的PFS。OCEANS试验证实贝伐单抗可延长铂类敏感、复发上皮性卵巢癌患者的PFS。AURELIA试验则证实在铂类耐药、复发的上皮性卵巢癌患者中，贝伐单抗可延长患者的PFS。 R0切除术后进行一线治疗首选方案
一线治疗首选卡铂+紫杉±贝伐单抗 第1天卡铂按照曲线下面积为6mg/mL每分，紫杉醇为175 mg / m2，贝伐单抗为15 mg / kg，Q3W,给予6个周期，接着贝伐单抗继续单药维持16个周期，是一种良好耐受的策略，其构建在卡铂和紫杉醇的骨架上，并且具有与JGOG剂量密集方案同样有效和低效的优点。 但是选择用贝伐单抗治疗的合适候选者至关重要。已知贝伐单抗引起罕见但严重的不良反应，包括胃肠穿孔，3级或4级高血压，以及静脉和动脉血栓栓塞事件。此外，对于活动性或近期肠梗阻，肿瘤侵入肠，未控制的高血压或最近的静脉动脉血栓栓塞事件（包括深静脉血栓形成，肺栓塞，心肌梗塞，脑血管意外）的患者，应避免使用贝伐单抗。为了在细胞减灭术后允许足够的伤口愈合，我们推迟启动贝伐单抗直至化疗的第2周期，并且如果预期间隔手术细胞减少，则在第3和第4周期期间保持该药物。令人欣慰的是，MITO16B-MaNGO OV2B-ENGOTOV17试验证实贝伐单抗仍然是治疗一线维持治疗前接受过贝伐单抗治疗的患者复发性疾病的有效疗法。 ² 患者可接受贝伐单抗的话，根据基因检测BRAC结果，选择不同的维持治疗的药物。如果BRAC突变，可选择奥拉帕利等PARP抑制剂，如果BRAC阴性，可选择贝伐单抗进行维持治疗。 ² 患者无法接受贝伐单抗，只能采取紫杉联合卡铂的双药化疗方案，这时需要关注患者是否接受周方案的紫杉醇联合卡铂。 1. 患者接受卡铂联合周方案的紫杉化疗方案，先行化疗方案，再根据基因检测BRAC结果，选择不同的维持治疗的药物。如果BRAC突变，可选择奥拉帕利等PARP抑制剂，如果BRAC阴性，就没有可选择的维持治疗的药物。患者 2. 患者不接受卡铂联合周方案的紫杉化疗方案，先行对应化疗方案，根据基因检测BRAC结果，选择不同的维持治疗的药物。如果BRAC突变，可选择奥拉帕利等PARP抑制剂，如果BRAC阴性，就没有可选择的维持治疗的药物。 维持治疗药物的选择 建议在新诊断的BRCA种系突变患者中，根据之前是否接受贝伐单抗进行一线治疗而采取不同的维持药物。 l 可接受贝伐单抗的话，根据基因检测BRAC结果，选择不同的维持治疗的药物。如果BRAC突变，可选择奥拉帕利等PARP抑制剂，如果BRAC阴性，可选择贝伐单抗进行维持治疗。 l 不可接受贝伐单抗的话，如果BRAC突变，可选择奥拉帕利等PARP抑制剂，如果BRAC阴性，就没有可选择的维持治疗的药物。 此外针对晚期卵巢癌的治疗需要新的策略来进一步改善。抗血管生成剂，PARP抑制剂和免疫检查点抑制剂的新兴组合将成为改善该疾病患者预后的关键步骤。一线治疗和维持的重要随机试验正在进行中，如下所示，小编会紧跟报道，期待这些临床试验取得阳性结果，造福更多卵巢癌患者！ 1.PAOLA-1研究：奥拉帕利联合贝伐单抗一线治疗不论是否有BRCA突变的卵巢癌患者（NCT02477644） 2.IMagyn050/GOG-2015/ENGOT-ov39研究：atezolizumab 联合贝伐单抗bevacizumab治疗卵巢癌（NCT03038100） 3.ATHENA研究：rucaparib联合 nivolumab; NCT03522246), 4.FIRST研究：niraparib 联合TSR042;NCT03602859), 5.JAVELINOVARIAN PARP 100 研究：talazoparib 联合PD-L1单抗 avelumab;NCT03642132), 6.MK-7339-001/ENGOT-ov43/KEYLYNK-001研究olaparib联合K药pembrolizumab;NCT03740165), 7.ENGOT-ov46AGO/DUO-O (olaparib, bevacizumab,联合PD-L1单抗durvalumab; NCT03737643), 8.GOG 3005 研究：PARP抑制剂veliparib治疗卵巢癌，NCT02470585). 参考文献： Advanced Epithelial Ovarian Cancer: Do More OptionsMean Greater Benefits? |
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