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Von Hippel-Lindau(VHL) 病是一种非常少见的由VHL基因突变引起的常染色体显性遗传性疾病，至今已发现累及全身14 处器官的40 种不同病变[1，2]。现将我院临床确诊的来自同一个家系的3例VHL病患者的临床表现、影像学及病理资料汇报如下。 例1，患者男，53 岁。因头痛，头晕，行走不稳于2005 年到我院就诊。 查体：闭目难立，无肢体运动障碍，无视野缺损，眼底检查无异常。 影像检查：患者于2005 年3 月14日行头颅MRI检查示右侧小脑半球内囊性占位性病变，大小约4.8cm × 4. 6cm ×4. 7cm，病变边缘可见迂曲血管流空信号影，增强扫描病变内无强化( 图1a) ，同时双侧小脑半球可见实性强化结节灶，直径在2 ~ 7mm之间( 图1b) 。同年8 月2 日行腹部CT检查示双肾多发占位性病变(图1c，1d) ，最大者位于右肾下极，大小约14. 2cm ×11. 2cm × 15. 7. cm，其内见多发囊变及散在钙化影；同时可见双肾及胰腺多发大小不等囊性低密度影。 患者未行手术治疗，1 年后因肾癌腹膜后广泛转移死亡。 例2，患者男，35 岁。系例1 之子。患者因腰部隐痛于2009到我院就诊，B超示右肾实性占位，双肾多发囊肿，同年2 月行右肾占位切除术，术后病理示：右肾透明细胞癌，术后患者自述恢复良好。 2014年4 月患者因头痛、头晕再次来诊。查体：神志清楚，定向力及计算力正常，肌张力及四肢肌力正常，眼底检查无异常。影像检查：头颅MR示：右侧小脑半球内囊实性占位性病变，大小约2. 9cm × 3. 9cm ×3. 1cm，增强扫描囊性部分及囊壁无强化，实性部分呈明显结节状强化( 图2a) ，另延髓及左侧小脑半球内分别可见实性强化结节灶，延髓背侧病变大小约1. 2cm × 0. 5cm × 0. 6cm ( 图2b) 。同年4 月行枕下后正中入颅肿瘤切除术。 术后病理示右侧小脑半球血管母细胞瘤。同年6 月患者到我院进行复查。 颈椎MRI检查示：C4 ~ 7颈髓肿胀伴脊髓空洞形成( 图2c) ，C6椎体水平颈髓左侧可见等T1等T2小结节灶，增强扫描结节灶明显强化，直径约3mm ( 图2d) 。腹部MR检查示：右肾术后改变，双肾多发实性占位性病变，左肾下极病变大小约4. 4cm × 3. 8cm× 3. 1cm，在T2WI上外周可见特征性低信号的包膜，双肾及胰腺多发囊肿( 图2e，2f) 。头颅MRI增强扫描未见明显复发。 例3，患者女，33 岁。系例1 之女。患者于因头痛、头晕伴呕吐于2007 年11 月13 日到我院就诊。 查体：患者神志清楚，言语流利，定向力及计算力正常，闭目难立征阳性，跟膝胫反射阳性。 影像检查：患者于2007 年11 月行MRI检查示左侧小脑半球囊性占位性病变，大小约2. 8cm × 1. 1cm × 1. 2cm，临近脑组织无明显水肿，增强扫描病变内及外周均无强化( 图3a) 。患者于2007 年11 月行小脑半球占位切除术。 术后病理示：左侧小脑半球血管母细胞瘤，术后患者自述恢复良好。同年患者行腹部CT检查示左肾内侧占位性病变，大小约1. 9cm × 1. 4cm× 1. 1cm。增强扫描明显不均匀性强化，同时可见胰腺内多发囊性低密度灶及右肾内单发囊肿( 图3b) 。2012 年患者因视力下降行眼科检查，检查示右眼血管母细胞瘤。 VHL病是临床十分罕见的家族性常染色体显性遗传性肿瘤病，其发病率为1 /5. 3 万~ 1 /3. 1 万。VHL病可累及全身多个器官，因病变部位及病变性质的不同表现各异，主要包括中枢神经系统血管母细胞瘤、视网膜血管母细胞瘤、肾细胞癌、肾囊肿、胰腺肿瘤、胰腺囊肿、嗜铬细胞瘤、附睾乳头状囊腺瘤及内淋巴囊肿瘤等。1904 年，Von Hippel首次报告2 例罕见的有家族遗传病史的视网膜血管瘤患者。1964 年，Melmon和Rosen将该病命名为Von Hippel-Lindau病。 VHL病的临床诊断标准为： 1) 超过1 个以上的中枢神经系统的血管母细胞瘤； 2) 1 个中枢神经系统的血管母细胞瘤和任何一种VHL病的内脏表现； 3) 如有家族史，有一种血管母细胞瘤或VHL内脏病变即可诊断。 美国国家癌症研究所将VHL病分为3 种类型：Ⅰ型，包括视网膜和中枢神经系统成血管母细胞瘤，肾囊肿及癌和胰腺囊肿，但无嗜铬细胞瘤；Ⅱ型，包括视网膜和中枢神经系统成血管母细胞瘤，另外存在嗜铬细胞瘤和胰腺的胰岛细胞瘤，无胰腺囊肿亦不存在肾囊肿或癌；Ⅲ型，包括视网膜和中枢神经系统成血管母细胞瘤、嗜铬细胞瘤、胰腺和肾脏疾病。 本组患者是同一家系2 代3 人，其中第2 代一子一女均发病，具体累及器官及患病情况，见表1。从表1 中可以看出，3 例患者均符合VHL的诊断标准，2 代3 人均有小脑半球血管母细胞瘤、多发肾囊肿、肾癌及胰腺多发囊肿，其中长子同时患有颈髓血管母细胞瘤，次女同时患有视网膜血管母细胞瘤。根据美国国家癌症研究所的分型，三者均属于VHL-I型患者。 表1 ：3 例VHL病患者累及器官及患病情况 注：“ + ”代表有，“ - ”代表无 VHL病的致病基因定位在染色体3p25 ~ p26，该基因是一种抑癌基因，其失活、部分或全部缺失均可导致VHL病的发生。VHL基因不同位点的突变类型或称基因类型导致疾病的不同表现型。VHL病最常见的病变是中枢神经系统血管母细胞瘤，有文献报道发生在小脑半球的病变5% ~30% 是由VHL病导致，然而发生在脊髓的病变则有80% 是由其导致的。 依据影像学表现可分为三种类型：大囊小结节型、实质型和单纯囊型。本组3 例患者均有中枢系统血管母细胞瘤，但各自分型不同，其中大囊小结节型1 例，表现为典型的肿瘤囊腔及囊壁不强化，附于一侧的壁结节明显强化；单纯囊型2例，表现为无明显壁结节的囊性病变，增强扫描肿瘤囊腔及囊壁不强化，但本组其中1 例肿瘤边缘可见迂曲流空的血管影；实质型5 例，本组实质型血管母细胞瘤的MRI特点为平扫时病变显示不清，除1 例延髓背侧病变较大平扫表现为等T1等T2信号外，余四例平扫均未明确显示，增强后表现为散在多发直径在3 ~ 8mm之间明显强化实性结节灶，其内及周边无明显的血管流空信号及脑组织水肿。 以往大多数文献报道实质型血管母细胞瘤MRI表现为瘤周可见中重度脑组织水肿，瘤内及瘤周可见大量迂曲走形的血管流空信号影，肿瘤与临近的脑膜关系密切，本组患者与以往文献报道不符，推测可能是由于VHL基因突变引起细胞生长和微血管的形成，加速了血管母细胞瘤的生长，导致患者肿瘤多病灶并存，但肿瘤的生长速度不同，本组中的实质型血管母细胞瘤尚处于生长的初期，肿瘤体积比较小，直径在3 ~ 8mm之间，未能引起明显的占位效应，脑组织水肿不明显。肿瘤周围的异常流空血管管径细小，MRI的空间分辨率尚不足以显示，导致本组患者的MRI表现与以往文献报道不同。 在VHL病中肾脏的病变包括肾囊肿及肾癌，肾囊肿的发生率为59% ~ 63% ，肾癌的发生率为24%~ 45%，其中双侧发病的占75% 。本组3 例患者中2 例为双肾多发囊肿及多发肾癌，其中父亲双侧肾癌多达6 处病灶，最大者直径为15cm，未行手术治疗，1 年后因腹膜后多发转移而死亡。其子首诊为单侧肾癌行保留肾单位切除术后4 年又发现双肾多灶性肾癌。国外研究认为VHL病肾癌有以下特点：1) 肿瘤平均发病年龄早，通常较散发肾癌早25 年；2 ) 常为多灶性和双侧发生，可为同时双肾癌或异时双肾癌；3) 多伴肾脏囊肿；4) 病理为透明细胞癌且分级低，转移出现较晚。本组患者的发病情况与国外研究基本相符。有研究认为肾囊肿上皮细胞和肾癌细胞都存在VHL等位基因的缺失从而存在囊肿是肾癌的早期表现的可能，因此需要密切随访。 MRI图像对于VHL病年轻或伴有肾衰竭需要定期随访监测的患者意义重大，最好的检查序列是快速T2加权成像及脂肪抑制T1加权成像序列，肾囊肿通常在T1WI上呈低信号，在T2WI上成高信号，增强扫描无明显强化，而实性肿瘤在T2WI上外周可见低信号包膜伴明显不均匀性强化。 胰腺病变在VHL病中包括胰腺囊肿( 50% ~91% ) ，胰腺浆液性囊腺瘤( 12% ) 及胰腺神经内分泌肿瘤( 5% ~ 17% ) ，但是胰腺内分泌肿瘤与胰腺囊肿很少同时发生。本组3 例患者均有胰腺多发囊肿，但无明显的临床症状。胰腺囊肿在普通人群中非常少见，当一个患者发现有胰腺多发囊肿时应询问家族史并提示进一步行影像学筛查排除患有本病的可能。 综上所述，VHL病是一种累及全身多个系统以不断进展的良性或恶性肿瘤为特征的遗传性疾病。本病是常染色体显性遗传性疾病，因此对确诊患者进行全家系筛查及基因检测，对基因检测阳性人群作全面彻底的临床检查并建立详细的影像学随访档案有望改善本病预后。 有研究认为： 1) 对肾脏的筛查自10 岁开始每年行腹部B超检查，根据B超的结果选择CT或MRI的进一步随访； 2) 对于中枢神经系统的筛查自20 岁开始行头颅及脊髓的MRI基线检查，每年行神经系统的检查，若有任何疑似征象或症状则随时检查； 3) 对于肾上腺的筛查自10岁开始每年进行24h尿香草基杏仁酸( vanillyl mandeli acid，VMA) 及血压测定； 4) 对于眼科的筛查自5 岁开始每年行直接或间接的眼底镜或眼底荧光造影检查；5 ) 对于听力的筛查是完成听力问卷，如有异常行听力图检测，当怀疑有内淋巴囊肿瘤时可选取MRI内耳检查。 VHL病是可以治疗的，早期发现可获得更多保守治疗的机会，影像学检查在早期筛查及后期的追踪随访中起着非常重要的作用，尤其是对于一些没有症状的患者。通过建立规范化的影像学随访档案，多学科协作，有望提高患者的生存质量，改善预后。 图1 ：男，53 岁 图1a 轴位 T2WI 示右侧小脑半球内囊性占位性病变，病变边缘可见迂曲血管流空信号，脑干受压移位( 箭头) 。图 1b 冠状位T1WI增强扫描示双侧小脑半球多发明显强化实性结节灶(箭头)。图1c，1d CT增强扫描示双肾多发占位性病变伴明显不均匀性强化，双肾及胰腺多发囊性低密度灶 图2 ：男，35 岁 图 2a 矢状位T1WI 增强扫描示右侧小脑半球囊实性病变，壁结节明显强化。图 2b 矢状位T1WI增强扫描示延髓背侧及左侧小脑半球内明显强化实性结节灶，周围脑组织无明显水肿。图2c矢状位T2WI示颈髓肿胀伴脊髓空洞。图2d轴位T1WI冠状位增强扫描示颈髓左侧明显强化小结节灶。图2e轴位T2WI上示双肾及胰腺多发囊性病变。图2f左肾占位性病变，在轴位T2WI外周可见低信号的包膜 图 3 ：女，33 岁 图 3a 轴位T2WI 示左侧小脑半球囊性占位性病变，临近脑组织无明显水肿。图3b CT检查示左肾占位性病变，胰腺多发囊性病变 |
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