【原】肉瘤注射PD1单抗 需要先做基因检测吗？

手术 放疗 化疗是对待肿瘤疾病的传统三板斧，但只有少数比例，能够在早期一刀了之，更大比例的恶性肿瘤，是反复转移和复发，晚期肿瘤，尤其是有转移的晚期软组织肉瘤，你长我就切，免疫能力越切越弱，显然不是办法。

靶向药问世，成为软组织肉瘤的二线治疗方案，但无论怎样轮换，维持性质的治疗，总有耐药的那一天。

详见：抗癌不懂靶向药？不要紧，看过来！

免疫疗法，治病治根，开始着眼人体产生肿瘤的两大功能失灵之一：免疫系统不能识别和扑杀，那些在复制过程中出错且自杀凋亡功能失灵的异常细胞。

PD1一旦起效，效果持久，然而偏偏有效率如此偏低，价格又如此昂贵，寻找一种指标，提前预测PD1对患者能否起效，自然就是一个医学课题：

肿瘤表面的PD-L1蛋白表达率，这个指标，就应运而生了。肿瘤为躲避免疫T细胞的识别和扑杀，细胞表面，进化出了PD-L1这种伪装蛋白，一旦与免疫T细胞表面的PD1蛋白触碰，立即接通，形成“莫杀我，我是正常细胞”的信号通路。

是不是PD-L1蛋白表达是阳性，PD1就一定有效呢？
答案是否。

肿瘤的PD-L1蛋白表达是阳性，仍要细分 弱阳性 强阳性。弱阳性的，PD1单抗或PD-L1单抗 效果仍不佳。需要 大于50%以上的强阳性表达 单抗的有效率才可能高。

是可能高，不是一定高。因为PD-L1阳性阴性这个指标，是早期的指标。在这后面，医学界又发现，肿瘤的PD-L1表达 这个指标，预测PD1单抗的有效可能性，并不是很准的指标。

所以，后面，又出现了新指标：叫MSI或MMR，比PD-L1指标又进了一步，尤其是在肠癌中，晚期肠癌中，PD-L1蛋白表达率即使强阳性，如果MSI指标不佳，比如MSI＝MSS，单抗仍无作用，不起效。

MSI和MMR，是一回事，不同的检测手段而已，MSI是基因检测，MMR是蛋白表达检测。结果会有九成以上相符性，不必重复检测。免疫组化 检测蛋白，是利用抗原抗体的中和原理，非常简单 快速和便宜。而基因检测，对设备要求很高，难度大 费时长，费用高。

是不是MSI高，即MSI-H，PD1就一定有效呢？

答案仍是否。

再后来，在研发PD1增敏剂，刺激PD1起效的肿瘤分子研究过程中，又发现了TMB指标，叫基因突变总负荷，比PD-L1和MSI更准确。PD-L1阴性，TMB高，比如大于10，PD1单抗有效率仍然很高。

是不是上面三个指标，PD-L1、MSI/MMR和TMB全部不佳，PD1就一定没效呢？
答案仍是否。

肿瘤患者只要有幸运基因突变，如POLE突变、POLD突变等，三个指标即使差，PD1效果也不错。

反之，即使上面三个指标，结果很好，但患者肿瘤有倒霉基因突变，PD1单抗也不会效果好，而且，会有越打越严重的情况：

我列的上表中：

第一行，就是幸运基因突变，有这基因，就可不管那三大指标，有效率也非常高。

相反，如果有倒霉基因突变，三大指标多么好看，有效率也不高。

所以，有中国的某药厂国产PD1单抗，正在招募，有幸运基因POLE突变的肿瘤，入组试用他们的PD1，真是独僻捷径啊！

做了这么多的铺垫，才进入正题：华哥，问个比较靠谱的问题。像我们这种入组进不去或者想自费打pd1的，可以提前做哪些检查评估效果呢？基因检测（大概率检测不出突变）与盲试哪个更可取？

因为上面讲的，三大指标仍不能完全预测PD1有效性，还有那么多幸运基因突变和倒霉基因突变，所以，对于肉瘤（而非大癌种 如肺癌）的PD1有效预测，已不再强求去做全基因检测。

那费用高，指导意义差，实战中，一般按肉瘤的病理来推测。也即，五六十类型的肉瘤，在反复用药 催促基因不断突变之前，你是什么类型的肉瘤，病理确定了，就能大致知道你的有效基因突变情况。

所以，一般来说，以目前的PD1单抗增敏研发水平，对肉瘤，只有其中的八种类型，才有希望PD1起效。其余三四十种中的绝大多数患者，PD1有效的概率渺茫，他们要用PD1单抗，做基因检测的意义很强。

对PD1相对敏感程度排前的肉瘤类型主要是：

1、多形性未分化肉瘤，单药有效率在30%左右（肝转移前的早期用）。

2、脂肪肉瘤中的一种亚型，单药有效率在25-30%左右。

3、腺泡状软组织肉瘤 25%左右（肝转移前使用）。

4、平滑肌肉瘤
5、上皮样肉瘤
6、滑膜肉瘤
7、纤维肉瘤

北京肿瘤医院骨与软组织肉瘤科 招募时，对肉瘤类型的圈定，是有讲究的，北肿这次 安罗替尼联合PD-L1，临床试验入组，直接圈定七种。

详见：抗血管靶向药安罗替尼能协同增敏PD1效果吗？ 肉瘤免费入组机会又将到来

又因为脂肪肉瘤，亚型众多，只有其中一种亚型，对PD1响应率不错，加上脂肪肉瘤已有针对性药物：艾瑞布林，所以，把上面七种中的脂肪肉瘤拿下，换成透明细胞肉瘤。这样，八种排名靠前的肉瘤类型，选走了七种。

选定这七种类型，基本上，把五六十种类型的肉瘤中，那些对PD1响应率还可以的，全部选出来了。就是把五六十种类型肉瘤中，有可能起效的，招过去了

那些小概率的肉瘤类型，需要幸运基因突变，或者三大指标非常好，才有可能单抗PD1起效。他们不但有基因检测的需求，也有联用增敏剂的必要。

这位病友的免疫组化 蛋白检测结果

PD-L1表达，是阴性结果。MMR四个蛋白表达全阳性。

MMR 全阳，就说明了 MSI ＝MSS。即，她是微卫星稳定。MSI基因检测，就可省掉了，再做，就重复了。

基因检测MSI，一千多，医院病理科做不了，单独做，基因公司还不大愿意。免疫组化，测MMR四项蛋白，几百元，速度还特别快，一两天有结果。大医院的病理科就行。

所以，肉瘤做三大指标，并无多大意义，按病理，如果是腺泡肉瘤等八种，可以直接盲试。

最多花小钱做免疫组化 PD-L1，MMR和TIL，以防万一不起效时 分析要用哪个方向的增敏剂。

这八种类型的肉瘤，花大钱去做豪华版的基因检测，意义不大。增敏剂的时代，国产PD1的时代，基因检测那费用，已可盲试打几针国产PD1了。

但是，五六十种类型的肉瘤，八种之外，还有众多的对PD1不甚敏感，有效希望渺茫的那些类型，比如血管肉瘤等，他们做基因检测却有一定的意义。

理由有三：

第一，他们是对化疗敏感的类型，基因检测 能帮助找出 最可能起效的化疗配方。能提示化疗毒性最大的药物。

第二，他们盲试PD1，哪怕加上常见的增敏剂，按目前的增敏剂水平，能起效的概率仍很低。

第三，还有一些类型的肉瘤，有非常奇特的基因突变，不适合PD1，盲试会起坏作用，包括越打越严重的EGFR扩增突变等

我们腺泡肉瘤群里，二十年，三十几年的病友，一抓一大把，四年来，也仅过世八名。一些别的类型肉瘤群，很多很难度年头，个别群，一两年下来，全没了，只剩群主还活着的群，茫然四顾，遍地无声。惨！

我们不幸得了恶性肉瘤，我们有幸得的是腺泡肉瘤！

讲完后，正面回复上面这位上皮样肉瘤病友的提问：

上皮肉瘤，转移率不象腺泡肉瘤这么高，主要关注复发，术后伤口恢复如何，是上皮样肉瘤的重点。腺泡肉瘤怕头颅和大椎转移，上皮样肉瘤 怕伤口不合 和积液。

对于上皮样肉瘤：

1、单用PD1或PD-L1，不可取，有效的可能性太低，必须联用增敏剂

2、联用之前，不必做基因检测（指三大指标 外加 幸运 和倒霉基因突变），因为性价比太差：二万多的基因检测费用，已经够买数支PD1，尤其是国产单抗的上市。检测费 不如 PD1单抗的盲试费用 更少。

因为已经大体知道，上皮样肉瘤的患者，有幸运基因突变和倒霉基因突变的概率 极低。

3、又因为 三大指标中，免疫组化分析的方便 便宜 快速 所以 联用前，可不用基因检测，但建议做免疫组化化验。即检测PD-L1表达率 MMR四种蛋白 和肿瘤免疫浸润指标TIL。

这个检测，就是免疫组化 化验，不是基因检测。

免疫组化检测蛋白，基因检测是检测基因突变，两者有联系又不同：基因，指导蛋白质的合成，指令氨基酸排列顺序，顺序不同，蛋白质就不同，基因出错，蛋白就出错，蛋白出错，基因并不一定出错，因为转录过程中，有修饰性表达。

基因与蛋白，相当于模具与蛋糕，模具错误，蛋糕一定错，蛋糕失败了，模具不一定有问题，可能是制造过程的问题。模具就是基因，基因突变就是模具出错。

上皮样肉瘤的出路，不在于靶向药，就算是最平和的安罗替尼，也会让你的伤口崩裂渗流。

也不在化疗，肿瘤细胞分裂复制指数，不高不低，时快时慢，化疗不但配方的寻找很困难，而且时段的选择上，也较不容易。目前统计上看，奥拉单抗联合脂质体多柔比星，有效率高一些，但仍只是控制病情，缩瘤效果也一般。

免疫针联合增敏剂，是出路和方向。增敏剂，最简单的，是放疗或氩氦刀，如果用抗血管靶向药来增敏，安罗替尼 和 阿帕替尼 联合，目前是免费的，正在招募。

如果自费，则建议K药联合乐伐替尼 或 阿昔替尼，如果有骨转移的，则建议卡博替尼。

增敏剂的研发，日夜不停，偶有突破，未来的方向，是免疫疗法叠加。

如Neoantigen新抗原 增敏PD1，成本虽高，但动不动把晚期走投无路的癌症 直接治愈了，刚引来中国，正要临床试验

如改良后的白介素IL-2，如CD47双单抗增敏，如CAR-T自体的免疫细胞回输，增敏PD1。

这些都具有治愈的潜力，而不仅仅只是维持。