【原】不同EGFR突变亚型的非小细胞肺癌患者接受免疫治疗的疗效差异

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近期，《肿瘤学年鉴》刊登了美国4家癌症研究中心关于不同EGFR突变亚型的NSCLC患者接受免疫治疗的疗效差异的一项回顾性研究。

临床数据

研究回顾性分析了来自耶鲁大学癌症中心（n=37）、纪念斯隆·凯特琳癌症中心（n=67）、加州大学洛杉矶分校（n=35）和达纳·法伯癌症研究所（n=32）的171例经免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗的EGFR突变型肺癌患者的临床数据。

入组患者的人群特征为：39.8%的患者以前吸烟，60.2%的患者从不吸烟。43.9%的患者之前接受过0~2种治疗方案，56.1%的患者之前接受过3种以上治疗方案。81.9%的患者接受过抗PD-1治疗，8.8%的患者接受过抗PD-L1治疗，9.4%的患者接受过抗PD(L)-1+抗CTLA-4治疗。

患者的中位PFS为1.8个月，4.7%的患者PFS无法获取。中位OS为9.4个月，5.3%的患者OS无法获取。CR/PR为9.9%。

32.2%的患者在接受ICI治疗之前有EGFR T790M突变，64.3%的患者在接受ICI治疗之前无EGFR T790M突变，3.5%的患者在接受ICI治疗之前EGFR T790M突变情况无法获取。

77.8%的患者在接受ICI治疗之前接受过EGFR TKI治疗，22.2%的患者在接受ICI治疗之前未接受过EGFR TKI治疗。22.2%的患者PD-L1表达<1%，20.5%的患者PD-L1表达>1%，57.3%的患者PD-L1表达情况无法获取。

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不同EGFR突变亚型的患者接受ICIs治疗的疗效不同

我们在171例EGFR突变的患者中研究了ICIs对不同的EGFR突变亚型患者的疗效，特别是对126例具有两种最常见的EGFR突变亚型的患者【EGFR L858R突变(n=46)或EGFR外显子19突变(n=80)】的疗效。

对这些患者进行评估，并与212例经ICIs治疗的EGFR野生型(WT) NSCLC患者进行比较。EGFR外显子19突变的患者的客观反应率(ORR)明显低与EGFR WT患者（分别为7% VS 22%），而EGFR L858R突变的患者的ORR与EGFR WT患者相似（分别为16% VS 22%）。

EGFR外显子19突变的患者和EGFR L858R突变的患者的PFS明显低于EGFR WT患者。EGFR外显子19突变的患者中位总生存期(OS)较短，而EGFR L858R突变的患者的中位OS与EGFR WT患者相似。

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EGFR突变型肺癌的临床和病理特征对ICIs疗效的影响

我们研究了EGFR L858R和EGFR外显子19突变型肺癌患者的临床和病理特征对ICIs疗效的影响。相比较接受过3种以上治疗方案的患者来说，接受过0~2种治疗方案的患者的ORR、PFS和OS均有显著改善。

对EGFR L858R和EGFR外显子19突变型肺癌患者的吸烟史进行评估。结果表明，吸烟史与ORR呈正相关，但对PFS或OS结果无显著性影响。在对EGFR TKIs耐药的患者进行评估时，EGFR T790M突变的存在或缺失对接受ICIs治疗的患者的OS没有显著差异。

研究还评估了肿瘤PD-L1表达情况与ICIs疗效的相关性。无论EGFR突变亚型如何，PD-L1表达>1%或<1%与ICIs的疗效无相关性。在EGFR外显子19和EGFR L858R突变的患者中，肿瘤PD-L1表达≥50% (n=4)或<50% (n=47)的患者的PFS或OS与ICIs的疗效之间没有关联。

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与EGFR L858R突变型肺癌相比，EGFR外显子19突变型肺癌具有较低的TMB

在来自癌症基因组图谱（TCGA，n=53）、耶鲁大学癌症中心（YCC，n=17）、纪念斯隆·凯特琳癌症中心（MSKCC，n=313）的383例EGFR突变型肺癌患者的队列数据中研究了TMB（肿瘤突变负荷）与EGFR突变亚型之间的关系。

3个来源（YCC VS MSKCC VS TCGA）的患者的人群特征为：中位TMB为2 VS 4.1 VS 1.4，以前吸烟的患者比例为64.7% VS 32.6% VS 49.1%，现在吸烟的患者比例为35.3% VS 39.3% VS 43.4%，吸烟状况未知的患者比例为0% VS 28.1% VS 7.5%。

在所有EGFR突变亚型中，TMB中位值为3.8个Muts/Mb，平均TMB为5.6个Muts/Mb。EGFR外显子19突变型患者的TMB明显低于EGFR L858R突变型患者。EGFR外显子19突变型患者的TMB与EGFR 外显子20插入突变和EGFR L861Q突变患者的TMB相似，而EGFR G719突变患者的TMB高于EGFR外显子19突变的患者。

试验也研究了吸烟史是否能解释每个突变亚型TMB的差异。在所有EGFR突变型患者中，吸烟状况与TMB之间存在关联，但仅评估EGFR L858R突变和EGFR外显子19突变的患者时，这一关联不那么明显。

小结

（1）在不同EGFR突变亚型的患者中，EGFR L861Q突变患者接受免疫治疗的疗效最差，EGFR G719突变患者接受免疫治疗的疗效最好，而EGFR 外显子19突变患者的ORR显著低于L858R突变患者。T790M突变的存在状态与OS无显著相关性。

（2）吸烟史与客观反应率呈正相关，PD-L1表达情况与客观反应率无显著相关性。

（3）另外一项关于EGFR突变亚型与肿瘤突变负荷（TMB）的相关性研究发现，EGFR突变患者的TMB普遍偏低，G719突变>L858R突变>外显子19突变，所有EGFR突变亚型的TMB中位值都低于10Muts/Mb，而TMB与吸烟史无显著相关性。

参考资料：

https://academic.

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