【原】PD-(L)1耐药患者的福音！全球首款治疗尿路上皮癌的ADC新药PADCEV上市啦！

2019年12月19日，美国FDA批准抗体药物偶联物（ADC）PADCEV用于治疗既往已接受一种PD-1/L1抑制剂治疗、并且在新辅助/辅助治疗或在局部晚期或转移性疾病治疗中已接受了一种含铂化疗方案的局部晚期或转移性尿路上皮癌（UC，最常见的膀胱癌类型）患者。

商品名：PADCEV

通用名：enfortumab vedotin

靶点：Nectin-4

厂家：安斯泰来

规格：20mg、30mg

美国获批：2019年12月

获批适应症：尿路上皮癌

推荐剂量：每次1.25 mg/kg(最大剂量为125 mg)，在28天周期的第1、8和15天内静脉滴注超过30分钟，直到疾病进展或出现不可耐受的毒性反应

PADCEV是一种首创的抗体药物偶联物，靶向在尿路上皮癌中高度表达的一种细胞表面蛋白。该药由靶向连接蛋白-4(Nectin-4)的人IgG1单克隆抗体enfortumab与细胞毒制剂MMAE(monomethyl auristatin E，单甲基奥瑞他汀E，一种微管破坏剂)偶联而成。Nectin-4是一种在包括尿路上皮癌在内的多种实体中高度表达的治疗靶点。

临床数据

在单臂、多中心试验EV-201 (NCT03219333)中评估了PADCEV的疗效，该试验纳入了125例局部晚期或转移性尿路上皮癌患者，这些患者之前接受了PD-1或PD-L1抑制剂和铂类化疗。

入组患者的人群特征为：中位年龄69岁；70%为男性；85%为白人；所有患者的ECOG评分为0(32%)或1(68%)；90%的患者有内脏转移，其中40%有肝转移；三分之二的患者有纯移行细胞癌(TCC)组织学，33%的患者有TCC伴有其他组织学变异。

所有患者先前接受过的系统治疗方案的中位数为3，46%的患者先前接受过PD-1抑制剂，42%的患者先前接受过PD-L1抑制剂，另有13%的患者同时接受PD-1和PD-L1抑制剂；66%的患者接受过顺铂为主的方案，26%的患者接受过卡铂为主的方案，另有8%的患者同时接受顺铂和卡铂为主的方案。

本次试验主要观察终点为客观反应率（ORR）和持续反应时间（DOR）。

试验结果表明，所有患者的ORR为44%，CR为12%，中位DOR为7.6个月。

不良反应

PADCEV最常见的不良反应有：疲劳（56%）、周围神经病变（56%）、食欲下降（52%）、皮疹（52%）、脱发（50%）、恶心（45%）、味觉障碍（42%）、腹泻（42%）、干眼症（40%）、皮肤干燥（26%）、瘙痒（26%）、呕吐（18%）。

PADCEV最常见的3级及以上不良反应有：皮疹（13%）、疲劳（6%）、腹泻（6%）、周围神经病变（4%）、恶心（3%）、食欲下降（2%）、瘙痒（2%）、呕吐（2%）。

PADCEV最常见的实验室异常数据有：血红蛋白减少（34%）、磷酸下降（34%）、淋巴细胞减少（32%）、肌酐增加（20%）、血钾减少（19%）、中性粒细胞减少（14%）、白细胞减少（14%）、脂肪酶增加（14%）、血钠减少（8%）、尿酸盐增加（7%）。

PADCEV最常见的3~4级实验室异常数据有：血红蛋白减少（10%）、磷酸下降（10%）、淋巴细胞减少（10%）、脂肪酶增加（9%）、葡萄糖增加（8%）、血钠减少（8%）、尿酸盐增加（7%）、中性粒细胞减少（5%）、白细胞减少（4%）、肌酐增加（2%）、血钾减少（1%）。

警告注意事项

1

高血糖

在接受PADCEV治疗的患者中出现高血糖，包括死亡和糖尿病酮症酸中毒(DKA)。3-4级高血糖的发生率在高体重指数患者和高基线糖化血红蛋白患者中持续增加。在EV-201研究中，8%的患者出现3-4级高血糖。

密切监测患者血糖水平，包括存在发生糖尿病或高血糖风险的患者。如果血糖升高(>250 mg/dL)，则停用PADCEV。

2

周围神经病变

在临床试验中接受PADCEV治疗的310名患者中，49%的患者出现了以感觉为主的周围神经病变，2%为3级反应。

在EV-201研究中，周围神经病变发生在之前伴有或不伴有周围神经病变的接受PADCEV治疗的患者中。≥2级的不良反应中位开始时间是3.8个月。神经病变导致6%的患者停止治疗。在最后一次评估时，19%的患者症状得到了完全的解决，26%的患者得到了部分的改善。

监测患者是否出现新的或正在恶化的周围神经病变症状，并考虑在周围神经病变发生时中断或减少PADCEV的剂量。进展为>3级周围神经病变的患者永久性停用PADCEV。

3

眼部病变

在接受PADCEV治疗的310名患者中，46%的患者出现眼部疾病。这些疾病大多数涉及角膜，包括角膜炎、视力模糊、角膜缘干细胞缺乏和其他与干眼症相关的事件。

在接受PADCEV治疗期间，36%的患者出现干眼症状，14%的患者出现视力模糊。发病至症状性眼病的中位时间为1.9个月。

监测患者的眼部疾病。考虑用人工泪液预防干眼症，如果眼部症状出现或没有消失，进行眼科检查，考虑用眼科局部类固醇治疗。考虑对有症状的眼部疾病的患者中断或减少PADCEV的剂量。

4

皮肤反应

在临床试验中接受PADCEV治疗的310例患者中，54%发生皮肤反应。26%的患者有斑疹丘疹，30%有瘙痒。10%的患者出现3-4级皮肤反应，包括大疱性皮炎、剥脱性皮炎和掌-足底红血球感觉障碍。

在EV-201研究中，发生严重皮肤反应的中位时间为0.8个月。在出现皮疹的患者中，65%完全消退，22%部分改善。

监测病人的皮肤反应，考虑适当的治疗，如外用皮质类固醇和抗组胺药物治疗皮肤反应。对于严重的(3级)皮肤反应，保留PADCEV直到病情改善或好转，并给予适当的治疗。出现4级或复发3级皮肤反应的患者应永久停用PADCEV。

5

输注部位渗出反应

应用PADCEV后，观察到皮肤和软组织继发渗出反应。在310例患者中，1.3%的患者有皮肤和软组织反应，1%的患者出现继发性蜂窝织炎、大疱或脱落的渗出反应。

在启动PADCEV前确保足够的静脉通路，并在给药期间监测可能的渗漏。如果出现外渗，应停止输液并监测不良反应。

6

胚胎毒性

根据作用机制和动物实验结果，PADCEV可对孕妇造成胎儿伤害。

告知病人对胎儿的潜在危险。建议有生育潜力的女性患者在接受PADCEV治疗期间和最后一次使用后的2个月内使用有效的避孕措施。建议有生育潜力的女性伴侣的男性患者在接受PADCEV治疗期间和最后一次服药后4个月内使用有效的避孕措施。

参考资料：

https://www.

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