持续感染高危人乳头瘤病毒（HPV）是导致宫颈癌的主要原因。HPV癌蛋白和非病毒肿瘤抗原已被确定为免疫治疗的靶点。鳞状细胞癌（SCC）是一种主要的组织学亚型，约占宫颈癌的80%，程序性死亡配体1（PD-L1）的表达为51%~88%。这些发现为宫颈癌免疫治疗的发展提供了理论基础。
近年来，免疫检查点抑制剂的疗效已被报道，KEYTRUDA已被批准作为晚期PD-L1阳性宫颈癌的二线治疗。然而，程序性死亡蛋白1（PD-1）抑制剂的反应是温和的。
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血管生成是治疗晚期宫颈癌的有效靶点。临床前和临床研究表明，抗血管生成治疗提高了免疫检查点抑制剂的疗效。回顾性研究表明，阿帕替尼选择性抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR）2，并在晚期宫颈癌中表现出活性。
商品名：艾坦
通用名：阿帕替尼
厂家：恒瑞
美国首次获批：尚未获批
中国首次获批：2014年12月
获批适应症：胃癌
规格：0.25g、0.375g、0.425g
推荐剂量：850mg，每日1次。
价格：1150元（0.25g*10片）
储存条件：25℃以下保存
卡瑞利珠单抗是一种全人源化、高亲和力的抗PD-1单克隆抗体。它在癌症中具有临床活性和良好的安全性。
2020年10月14日，《临床肿瘤学杂志》发布一项多中心、开放标签、单臂、II期试验结果，评估了卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼（血管内皮生长因子受体-2的酪氨酸激酶抑制剂）治疗宫颈癌的疗效和安全性。
商品名：艾瑞卡
通用名：卡瑞利珠单抗（camrelizumab）
厂家：恒瑞
美国首次获批：尚未获批
中国首次获批：2019年5月5日
获批适应症：复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤、肝癌、肺癌
规格：200mg/瓶
推荐剂量：每次200mg，每2周一次
价格：19800/瓶
赠药方案：买2赠2，再买4赠至一年（不超过18支）。也就是说符合赠药条件的患者在自费2个周期后可以获得接下来2个周期的慈善赠药；再次购买4个周期后，在符合赠药条件下，后续可获得赠至一年疗程（从第一支使用计算起的一整年）的援助。
储存条件：2℃至8℃冷藏
此前，该组合方案于2020年4月报道了二线治疗广泛期小细胞肺癌的II期临床研究数据。
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在2019年1月21日至8月1日期间，这项研究筛选了52例经过至少一项系统治疗后进展的晚期宫颈癌患者，其中45例符合条件的患者入组并接受研究治疗（ITT人群和安全人群）。患者接受卡瑞利珠单抗（200 mg静脉注射，每2周一次）联合阿帕替尼（250 mg口服，每日1次）治疗，连续4周为一个周期（最长为24个月）。入组患者的人群特征为：中位年龄为51岁；22.2%的患者FIGO为IB1期，6.7%的患者FIGO为IB2期，15.6%的患者FIGO为IIA1期，15.6%的患者FIGO为IIA2期，15.6%的患者FIGO为IIB期，15.6%的患者FIGO为IIIB期，8.9%的患者FIGO为IVB期；ECOG评分为0（22.2%）或1（77.8%）；66.7%的患者为鳞状细胞癌，33.3%的患者为腺癌；转移部位有：肺（44.4%）、肝（20.0%）、骨盆（44.4%）、远处淋巴结（53.3%）、腹主动脉旁淋巴结（26.7%）、盆腔淋巴结（31.1%）、骨（8.9%）、胸膜（8.9%）、膀胱（4.4%）、脾脏（4.4%）、其他部位（11.1%）；靶病灶大小中位值为41mm；88.9%的患者以前接受过放疗、55.6%的患者进行辅助放疗、22.2%的患者接受过治愈性放射治疗、11.1%进行过姑息性放疗；以前至少接受过1次系统性治疗的患者比例为42.2%，接受过2次系统性治疗为42.2%，≧3次系统性治疗为15.5%；66.7%的患者PD-L1表达阳性。
研究的主要终点是研究者根据RECIST 1.1版本评估的客观缓解率（ORR）。次要的关键终点是无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、反应时间和安全性。该研究的中位随访时间为11.3个月。研究数据表明：意向治疗人群（n=45）的主要终点ORR为55.6%；疾病控制率（DCR）为82.2%；完全缓解（CR）为4.4%，部分缓解（PR）为51.1%，疾病稳定（SD）为26.7%，疾病进展（PD）为8.9%。有效可评估人群（n=41）的主要终点ORR为61.0%；疾病控制率（DCR）为90.2%；完全缓解（CR）为4.9%，部分缓解（PR）为56.1%，疾病稳定（SD）为29.3%，疾病进展（PD）为9.8%。在有效可评估人群中，33例患者（80.5%）的靶病灶大小较基线有所下降。
图注：卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗宫颈癌的ORR、DCR、CR、PR、SD、PD
图注：卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗宫颈癌的有效可评估人群靶病灶大小的基线特征
在25例客观缓解的患者中，达到缓解的中位时间为1.9个月；中位反应时间（DoR）未达到（NR），其中71.5%的患者持续至少6个月，66.8%的患者持续至少12个月。该研究的次要终点中位PFS为8.8个月，6个月PFS率为57.0%；中位OS未达到，9个月的OS率为69.2%。
图注：卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗宫颈癌的DoR、PFS、OSPD-L1阳性与PD-L1阴性患者ORR为69.0% VS 50.0%（ P = .281）；然而，PD-L1阳性肿瘤患者的PFS比PD-L1阴性肿瘤患者更长。鳞状细胞癌患者的ORR为77.8%（95%，置信区间：57.7% ~ 91.4%），腺癌患者的ORR为28.6%（95%，置信区间：8.4% ~ 58.1%）；与腺癌患者相比，鳞状细胞癌患者的PFS延长。在意向治疗人群中，常见的1级不良反应包括：AST升高（35.6%）、丙氨酸转氨酶升高（28.9%）、蛋白尿（26.7%）、贫血（24.4%）、高血压（17.8%）、皮疹（15.5%）、谷氨酰转移酶升高（13.3%）、碱性磷酸酶升高（13.3%）、乏力（11.1%）、嗜中性白血球减少症（11.1%）、声音沙哑（11.1%）、手足综合征（8.9%）、甲状腺功能减退（8.9%）、口干（6.7%）......常见的2级不良反应包括：高血压（42.2%）、蛋白尿（28.9%）、乏力（24.4%）、贫血（15.6%）、腹泻（13.3%）、手足综合征（13.3%）、甲状腺功能减退（13.3%）、AST升高（11.1%）、皮疹（11.1%）、碱性磷酸酶升高（11.1%）、厌食（11.1%）、嗜中性白血球减少症（8.9%）、丙氨酸转氨酶升高（6.7%）、谷氨酰转移酶升高（6.7%）......常见的3级不良反应包括：高血压（24.4%）、贫血（20.0%）、谷氨酰转移酶升高（15.6%）、乏力（15.6%）、嗜中性白血球减少症（6.7%）、丙氨酸转氨酶升高（4.4%）、血小板减少症（4.4%）、头疼（4.4%）、AST升高（2.2%）、皮疹（2.2%）、手足综合征（2.2%）......常见的4级不良反应包括：AST升高（2.2%）、结合胆红素升高（2.2%）、血小板减少症（2.2%）、肺炎（2.2%）。
卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼在晚期宫颈癌患者中具有良好的抗肿瘤活性和可控制的毒性。该组合的活性优于单用抗PD-1/PD-L1或VEGF通路抑制剂治疗。
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