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近年来，免疫检查点抑制剂在肿瘤免疫治疗领域取得了巨大成功。然而，目前临床应用仍然面临治疗应答率较低、缺少能够准确预测疗效的生物标志物等难题。如何通过联合不同治疗方案以实现最佳治疗效果是该领域目前的研究重点【1】。 癌症转移是导致患者死亡的主要原因，肝脏则是最常发生癌症转移的器官之一 【2】。感染免疫、移植免疫等领域的研究表明，肝脏是一个倾向于诱导免疫耐受的器官【3,4】，但尚不明确肝脏这一特征是否会影响机体的抗肿瘤免疫。某些研究提示，发生肝转移的患者接受免疫治疗后，疗效可能弱于无肝转移的患者，但尚不清楚这是否为一可靠性结论、是否为肝转移患者的普遍现象, 亦不清楚这一现象是否为肝转移所特有，而且机制不明【5】。 2021年1月4日，密歇根大学邹伟平教授团队 （余家力博士和Michael D. Green博士为共同第一作者）在Nature Medicine上发表题为 “Liver metastasis restrains immunotherapy efficacy via macrophage-mediated T cell elimination” 的研究论文，揭示癌症肝转移负向调控免疫治疗效果的免疫学机制。 在该项研究中，研究人员首先对转移性黑色素瘤和肺癌患者接受免疫检查点抑制剂治疗后的响应情况进行了回顾性分析，发现相较于具有其他器官转移的癌症患者，具有肝转移的患者对于免疫治疗的应答率更低、患者生存期更短。通过多因素分析，发现肝转移可以作为独立因素预测免疫治疗的响应情况。另外，对接受免疫治疗后,仍然出现肿瘤进展的肝转移患者的全身肿瘤灶进行分析，发现大部分患者合并出现系统性肿瘤进展；这一结果提示肝转移可能导致系统性免疫耐受。 肝转移患者接受免疫治疗后响应较弱 为了探索癌症肝转移影响免疫治疗效果的机制，研究人员在构建小鼠移植瘤模型的同时构建了实验性肝转移模型。与临床现象一致，无肝转移肿瘤的小鼠能够很好地响应免疫检查点抑制剂（PD-L1阻断抗体）的治疗，而有肝转移瘤的小鼠则不响应该免疫治疗。进一步研究表明，肝转移瘤的存在与否并不影响免疫疗法在肿瘤引流淋巴结中诱导抗肿瘤CD8+T细胞增殖和活化；免疫治疗在没有肝转移瘤的小鼠中可以诱导大量的CD8+ T细胞浸润肿瘤，但是在有肝转移瘤的小鼠中则没有这一效果。研究人员对患者肿瘤标本的测序结果进行分析，也发现肝转移患者的肿瘤组织中T细胞克隆数、T细胞受体多样性以及T细胞功能的分子特征均显著低于其它患者来源的肿瘤组织。这些结果表明肝转移瘤的存在影响系统性抗肿瘤应答。 小鼠模型中肝转移瘤影响免疫治疗效果 那么肝转移瘤如何影响系统性抗肿瘤T细胞应答呢？研究人员首先发现在肝脏中，肿瘤的存在会诱导抗原特异性T细胞凋亡。利用质谱流式（CyTOF）的方法对肝脏免疫微环境进行分析，发现肝转移瘤的存在诱导了大量髓系来源的细胞。清除这些髓系细胞后，可以减少肝脏中抗肿瘤T细胞的凋亡，并恢复免疫治疗的抗肿瘤效果。体外共培养实验表明髓系细胞在抗原存在的情况下以FasL依赖的方式诱导T细胞凋亡。单细胞测序的结果进一步证实肝脏肿瘤微环境中增多的髓系细胞主要是单核细胞来源的巨噬细胞。 肝转移瘤诱导髓系来源的细胞 接下来，研究人员尝试通过靶向肝脏肿瘤微环境来逆转肝转移瘤所导致的系统性免疫耐受。已有研究表明，放射疗法可以调节肿瘤免疫微环境，并和免疫疗法产生协同作用【6-9】；而临床上，对于不可切除性肝转移患者，放射疗法也是为数不多的治疗手段之一。令人振奋的是，在小鼠模型中联合使用免疫疗法和靶向肝转移瘤的放射疗法，能够减少具有免疫抑制功能的巨噬细胞、降低抗肿瘤T细胞的凋亡，并且能够恢复免疫疗法的抗肿瘤效果。研究人员正在设计临床试验以验证这一联合治疗策略是否能提高肝转移患者对免疫治疗的响应。 放射疗法在肝转移小鼠中恢复免疫治疗诱导的肿瘤CD8+ T细胞浸润 综上所述，本研究一方面揭示了肝脏肿瘤微环境中的巨噬细胞通过诱导T细胞克隆清除进而诱导系统性免疫耐受的免疫学机制；另一方面，从临床的角度，是否存在肝转移或许可以作为免疫治疗效果评估的一个预测指标；最后，本研究提示免疫疗法联合靶向肝转移的放射疗法是具潜力的治疗策略。 肝转移影响免疫治疗示意图 原文链接： https://www./articles/s41591-020-1131-x 参考文献 1. Zou, W., Wolchok, J. D. & Chen, L. PD-L1 (B7-H1) and PD-1 pathway blockade for cancer therapy: Mechanisms, response biomarkers, and combinations. Sci. Transl. Med. 8(328), 328rv4 (2016). 2. Mehlen, P. & Puisieux, A. Metastasis: a question of life or death. Nat. Rev. Cancer 6, 449–458 (2006). 3. Crispe, I. N. Hepatic T cells and liver tolerance. Nat. Rev. Immunol. 3, 51–62 (2003). 4. Li, F. & Tian, Z. The liver works as a school to educate regulatory immune cells. Cell. Mol. Immunol. 10, 292–302 (2013). 5. Tumeh, P. C. et al. Liver Metastasis and Treatment Outcome with Anti-PD-1 Monoclonal Antibody in Patients with Melanoma and NSCLC. Cancer Immunol Res 5, 417–424 (2017). 6. Deng, L. et al. Irradiation and anti–PD-L1 treatment synergistically promote antitumor immunity in mice. J. Clin. Invest. 124, 687–695 (2014). 7. Twyman-Saint Victor, C. et al. Radiation and dual checkpoint blockade activate non-redundant immune mechanisms in cancer. Nature 520, 373–377 (2015). 8. Formenti, S. C. et al. Radiotherapy induces responses of lung cancer to CTLA-4 blockade. Nat. Med. 24, 1845–1851 (2018). 9. Theelen, W. S. et al. Effect of pembrolizumab after stereotactic body radiotherapy vs pembrolizumab alone on tumor response in patients with advanced non-small cell lung cancer: results of the PEMBRO-RT phase 2 randomized clinical trial. JAMA oncology 5(9):1276-1282 (2019). |
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