我们知道，癌症被称为“众病之王”的原因之一就是它具有转移性，癌细胞会从原发病灶，通过血液、淋巴液等方式，像蒲公英一样被吹散到身体各处，再找到一个条件适宜的地方扎根、生长。
通常，对付肿瘤的方式，在早期首选手术切除，对于出现了转移或不适合手术的情况，可以选择基因检测，使用对应的靶向药，或PD-L1检测，使用免疫药物。但有时天不遂人愿，癌症出现转移，无法手术、没有基因突变、没有免疫指标，眼下真是束手无策！
在医学科学推进新药研发的时候，也有科研人员注意到，我们需要“开源节流”，也就是既探究新方法，同时也回顾为何已有的治疗方法不尽人意。来自美国密歇根大学罗杰尔癌症中心的医学博士Michael Green注意到，当癌症患者的肿瘤细胞扩散到肝脏时，他们对免疫治疗的响应，要比其他部位的转移的患者差得多！
DOI：10.1038/s41591-020-1131-x
因此，科研团队对“为何出现肝转移的患者的免疫疗效更差，以及如何逆转这种情况”做了一项回顾性分析+动物实验研究。他们先收集了出现肝转移，且接受了免疫治疗的不同癌种的患者数据，看看是否只有肝转移影响了免疫疗效；进一步地，他们在小鼠身上模拟了多种类型的肿瘤以及转移与否，对免疫治疗的响应，以及采用什么方案扭转逆局，增强肝转移情况下的肿瘤免疫治疗效果。
我们知道，肿瘤转移是导致癌症患者死亡的重要原因之一，不幸地是，癌症通常都会发生转移，尤其是转移至肝脏（因为肝脏是人体过滤血液中有毒物质的器官之一，血液中的癌细胞很有可能被肝脏截获，并且在此滋生）。而T细胞是一种奔赴在“抗癌前线”的免疫细胞，它的变化，对免疫治疗会产生极大的影响。
上图是研究中所有患者的转移情况，可以看出，黑色素瘤患者最常见的转移部位为肺、肝脏和脑部，非小细胞肺癌患者最常见的转移部位为肺、肝脏和肾上腺。相同的是，出现肝转移的患者，对免疫治疗的响应更差，同时，生存率也更低。从统计图上看，与其他部位转移的患者相比，肝转移患者的肿瘤缩小情况更不乐观，并且，不论何种癌症，肝转移患者的免疫治疗临床获益都明显更低。这充分说明，出现肝转移的患者在肿瘤治疗过程中，面临着更棘手的问题。确定了问题的存在，科研人员就要追根溯源，以确保这样的现象不是巧合。他们给小鼠接种了①皮下肿瘤、②皮下+肝脏肿瘤，并对他们进行相同的免疫治疗。经过一段时间观察发现，①肝脏没有肿瘤的小鼠在免疫治疗后肿瘤缩小，②肝脏有肿瘤的小鼠在免疫治疗后肿瘤没有明显变化。接种一个或两个皮下肿瘤小鼠，免疫治疗后的肿瘤体积变化为了排除②组小鼠是因为既有皮下肿瘤，又有肝脏肿瘤而导致的肿瘤负荷过大，进而导致免疫治疗效果差的因素，研究人员对比了③接种一个皮下肿瘤、④接种两个皮下肿瘤的小鼠，对免疫治疗的反应。结果发现，不论是几处皮下肿瘤，只要肝脏上没有发生转移，小鼠对免疫治疗的响应都很好。实验到此，科研人员不禁反问：真的只有肝转移会对免疫治疗造成如此之大的影响吗？常见的肺部转移是否也会影响免疫治疗的疗效呢？他们进行了进一步的实验论证：科研人员给小鼠同时接种了⑤皮下肿瘤+肝部肿瘤、⑥皮下肿瘤+肺部肿瘤，以模拟患者在出现不同部位转移时的情况。他们惊讶地发现，对比肺部肿瘤的小鼠，肝部长了肿瘤的小鼠，在经过免疫治疗后，甚至相当于没有治疗！惊讶之余，研究人员又开始思考：相同类型的癌细胞出现在肝脏上会对原发肿瘤造成这么大的影响，那不同类型的癌细胞出现在肝脏上，是否也会影响到原发肿瘤呢？他们马不停蹄地开始了下一项实验：研究人员在小鼠身上接种了⑦只有皮下肿瘤、⑧相同的皮下肿瘤和肝部肿瘤、⑨不同的皮下肿瘤和肝部肿瘤，经过一段时间的免疫治疗，统计发现，对比相同类型的肝部肿瘤，不同于原发肿瘤类型的肝部肿瘤，对免疫治疗的影响几乎可以忽略不计。也就是说，并不是肝部有肿瘤就会影响原发肿瘤的免疫治疗效果，而是与原发肿瘤相同的癌细胞（即通过转移到达肝部的肿瘤）才会影响免疫疗效。直到此刻，研究人员才终于相信，肿瘤转移到肝脏上，确实对免疫治疗产生了巨大的影响。所谓“擒贼先擒王”，导致这种现象的原因到底在哪里，究竟是什么因素影响了肝转移情况下的免疫疗效呢？我们知道，免疫治疗对抗肿瘤最重要的一环，就是使T细胞恢复杀伤肿瘤的功能。使用PD-1/PD-L1单抗封锁免疫检查点，就可以达到这样的目的。所以，科研人员第一时间观察了肿瘤内部的情况，看看是不是T细胞受到了影响。果不其然，他们发现没有肝肿瘤的小鼠，接受免疫治疗后，T细胞数量可以恢复正常；而肝部肿瘤的小鼠，即使接受了免疫治疗，T细胞也没有明显增多。T细胞一定是被什么限制了！要找到罪魁祸首，必须查看所有的免疫细胞有什么变化，只要发现异常，就能进一步确定今后的治疗方案。通过技术手段，科研人员看到在肝转移的小鼠体内，巨噬细胞明显地增多了，同时，T细胞数量明显下降。这说明，肝脏中的巨噬细胞“坑害”了本应该发挥抗癌作用的T细胞，因此影响了免疫疗效。这下一切都说得通了，癌症出现肝转移，导致肝内巨噬细胞大量增殖，而一些巨噬细胞（CD11b+F4 / 80+型）会募集全身的T细胞来到肝脏，并诱导它们死亡，进而降低T细胞的数量和功能，导致免疫治疗的效果下降。换句话说，肝转移导致T细胞被“引诱”到肝内，然后被“销毁”，失去了抗癌“原材料”，免疫治疗就达不到预期的疗效。找到了原因，就可以对症下药。研究人员开始集中火力消灭肝脏转移灶，以便解除对T细胞的牵制。所以，定向放疗被选择为联合免疫治疗的帮手。从图中可以看出，在肝转移的情况下，PD-L1单抗联合定向放疗，比单纯免疫治疗或放射治疗，都能更大程度地“解放”T细胞，使它们的数量明显增加。我们可以看到，免疫治疗加上定向放疗，对付肝转移情况下的肿瘤，原发灶缩小效果媲美没有肝转移时单纯应用免疫治疗；并且这种联合疗法也使肝转移小鼠的生存期得到显著地延长。除了统计图，从照片上可以更直观地看到，对比单纯的免疫治疗或放射疗法，肝转移小鼠接受定向放疗+PD-L1免疫治疗后，不仅肝部癌细胞都消失了，原发灶也显著地缩小。这一项发表在顶级期刊《自然医学》上的研究，不仅揭示了肝转移导致免疫治疗失效的原因，同时也找到了扭转这种逆境的方法。总的来说，转移到肝脏的肿瘤会促使免疫细胞群落发生改变，进而使免疫治疗失效；利用放疗消除肝部肿瘤后，可以使免疫细胞恢复正常，在PD-1/PD-L1的药物治疗后，发挥出原本的抗癌效果，使肿瘤缩小甚至消失。虽然免疫疗法已经改变了许多癌症，但出现肝转移的肿瘤患者患者几乎无法从免疫疗法中受益。我们的研究表明，使用放射疗法逆转这种耐药性可以增强免疫治疗的效果。这有可能真正改变这些患者的预后。对比没有发生癌症转移，或至少没有转移至肝脏的人群，出现肝转移的患者对免疫疗法的反应较差，是因为肿瘤在肝脏中启动了全身性的免疫抑制机制，这导致机体变成“免疫沙漠”，PD-1/PD-L1等免疫治疗失去效果。所幸的是，通过在动物身上的研究找到了相应的对策，使用放疗消除肝部肿瘤就可以使免疫系统变得正常，至少可以对免疫治疗产生应有的反应。这一研究不仅给临床治疗带来启发，对医生的用药策略给出更科学的建议，对肝转移的癌症患者，也有了逆境中改变治疗方案的依据。我们希望，有更多更高效的治疗方式或组合用药，能使抗癌过程变得更加顺利，这也是科研人员、医务人员和肿瘤患者共同的期盼。
