【原】抗乙肝新药HH-003：全新靶点，全新机制，耐受性良好

慢性HBV(乙型肝炎病毒)感染仍为全球重大公共卫生问题，是导致肝硬化、肝癌的重要病因。临床对于慢性乙型肝炎的较为理想的治疗目标是：在有限时间治疗后实现安全停药，表面抗原HBsAg阴转，即临床治愈。目前，已上市的乙肝治疗药物包括核苷（酸）类似物和干扰素两类。其中，使用核苷（酸）类药物的绝大多数患者需要终身服药，停药很容易出现病毒反弹；干扰素类药物HBsAg阴转率低，耐受性较差。两类现有药物治疗方案均存在明显局限性，难以实现临床治愈。目前正在研发中的抗乙肝新药，如核衣壳抑制剂，siRNA等，尚处于I/II期临床试验的阶段。已有的结果显示，这些药物一般都能有效降低相关病毒标志物，但停药后病毒通常会反弹，且部分药物已出现耐药问题。研发治愈乙肝的新药仍具有相当的挑战性。

北京生命科学研究所资深研究员李文辉博士团队于2012年在世界上首次发现HBV进入人体肝细胞的特异性受体NTCP（钠离子牛磺胆酸共转运蛋白），取得了HBV领域的重大突破，并获得2021年乙肝领域全球最高奖-巴鲁克·布隆伯格奖。在NTCP研究基础上，与顶尖生物大分子药物研发团队合作，成功研发出具有全新靶点和全新机制（First-in-Class）的抗乙肝新药HH-003。

HH-003为全人源性单克隆抗体。该药物靶向乙肝病毒表面大包膜蛋白的前S1（PreS1）区，通过直接阻断病毒与受体NTCP结合，HH-003能够阻断病毒进入肝细胞，有效打破HBV在肝脏中持续存在的感染和再感染循环。此外，HH-003也可通过以下机制发挥重要作用:介导清除游离的病毒，以及介导免疫效应消除感染HBV的肝细胞及抑制病毒基因的表达。以上机制共同作用，有望实现真正意义上的临床治愈，切实帮助到广大乙肝患者。

临床前动物体内药效学研究证明HH-003具有高效活性，对HBV感染有明确治疗作用，表现为肝组织中的cccDNA减少，以及血清中HBV DNA和HBsAg水平在给药期间和停药后一段时间内持续下降。HH-003对不同基因型及现有耐药的HBV均具有作用。临床前研究结果还提示，HH-003与现有药物联合使用，表现出协同抗病毒作用，可进一步降低病毒水平。

HH-003的研发得到国家“重大新药创制”科技专项等各方面的支持。已经在人体开展了两项随机双盲对照的1期临床研究。其中在44例健康人群开展的1a期临床试验已经完成，结果显示HH-003注射液单次给药在健康人群中的安全性和药代动力学特征良好。另一项在64例慢性HBV感染者中开展的1b期临床试验正在进行中，尚未观察到与药物相关的严重不良事件以及与药物相关的3级及以上不良事件。

目前已知，乙肝病毒的储存池cccDNA的半衰期实际大概只有几个月时间，短于以前的估计。乙肝迁延持续的一个关键原因是，在肝脏中，HBV感染和再感染循环往复。乙肝治愈需要阻断HBV在肝脏中的感染和再感染。现有药物包括强效核苷类药物并不阻断HBV的感染，而NTCP对于HBV感染是必需的，HH-003作为具有全新靶点和作用机制的候选药物，为乙肝治愈带来了新希望。

HH-003 1b期临床试验目前正在积极招募受试者。此研究已获得国家药品监督管理局批准（批件号2018L03122），在北京、长春、兰州、济南、郑州、延边、福州和杭州的多家三甲医院开展（项目编号：HH0031802）。目标人群是未经治疗的、HBeAg阳性、慢性HBV感染患者。

主要的入组标准包括：

1. 18-45周岁（包含）；

2. 男性体重不低于45公斤、女性体重不低于40公斤，且体重指数（BMI）：18 kg/m²≤BMI≤28 kg/m²；

3. HBsAg和/或HBV DNA阳性6个月以上（包括6个月），或者既往肝组织活检结果显示慢性乙型肝炎；

4. HBeAg 阳性，且HBsAg定量水平为2,000-100,000 IU/mL；

5. 既往未接受干扰素抗病毒治疗，且筛选期前6个月内未接受过核苷（酸）类似物治疗； 

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参考文献：

1、贾继东，侯金林，魏来，庄辉《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》，中华肝脏病杂志，2019，28 （1）：21-23

2、Yan H, Zhong G, Xu G, He W, Jing Z, Gao Z, Huang Y, Qi Y, Peng B, Wang H, Fu L, Song M, Chen P, Gao W, Ren B, Sun Y, Cai T, Feng X, Sui J, Li W. Sodium taurocholate cotransporting polypeptide is a functional receptor for human hepatitis B and D virus. elife. 2012;1:e00049. doi: 10.7554/eLife.00049.

3、Burdette D, Lazerwith S, Yang J, Chan H, Delaney W, Feierbach B. Evidence of an Infectious Virus Reservoir in Suppressed Chronic Hepatitis B Patients. Research square, DOI: https:///10.21203/rs.3.rs-100058/v1.

4、Huang Q, Zhou B, Cai D, Zong Y, Wu Y, Liu S, Mercier A, Guo H, Hou J, Colonno R, Sun J. Rapid turnover of HBV cccDNA indicated by monitoring emergence and reversion of signature‐mutation in treated chronic hepatitis B patients. Hepatology. 2020 Mar 19. doi: 10.1002/hep.31240.

5、Li D, He W, Liu X, Zheng S, Qi Y, Li H, Mao F, Liu J, Sun Y, Pan L, Du K, Ye K, Li W, Sui J. A potent human neutralizing antibody Fc-dependently reduces established HBV infections. eLife 2017; 6: e26738. DOI: https:///10.7554/eLife.26738.