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近年来心衰领域“群星闪耀”，心衰的治疗基石经历了从“黄金搭档”（ACEI/ARB+BB）到“金三角”（ACEI/ARB+BB+MRA），再到“新三角”（ACEI/ARB/ARNI+BB+MRA），如今“四大金刚”（ACEI/ARB/ARNI+BB+MRA+SGLT2i）已稳稳上场，而维利西呱等后续新药的到来，可能还会产生“五星连珠”、“六脉神剑”。那么。这些已有可靠证据、能改善心衰患者预后的药物，是该一股脑儿给，还是一个一个加呢？ CARDIOVASCULAR METABOLIC MEDICINE 2021 我们先来看看权威指南怎么说？ESC心衰指南据说今年会更新，但到目前为止还是沿用2016年指南[1]，其治疗流程（见图1）建议第一步先上“黄金搭档”ACEI和BB，滴定到最大量仍有症状且LVEF≤35%，才考虑MRA，再滴定到最大量仍有症状且LVEF≤35%才考虑换用ARNI。 
图1. 有症状的HFrEF患者治疗流程（2016年ESC心衰诊疗指南）
2018年中国心衰指南[2]的治疗流程中（见图2），第一步也是先上“黄金搭档”，但ARNI的使用提前了一步，无须MRA滴定最大量后再上，而且弃去了LVEF≤35%的要求。 
图2. 慢性HFrEF患者的治疗流程（2018年中国心衰诊疗指南）
再看2019年中国“慢性心力衰竭基层诊疗指南”[3]，基本沿用图2流程，但该指南发表前夕DAPA-HF结果公布，该指南对此及时更新，写道：“推荐已使用指南推荐剂量ACEI/ARB、β受体阻滞剂及醛固酮受体拮抗剂或达到最大耐受剂量后，NYHA心功能Ⅱ~Ⅳ级、仍有症状的HFrEF患者，加用达格列净（10 mg、1次/d）（Ⅰ，B），以进一步降低心血管死亡和心衰恶化风险。” 综上所述，多个权威指南中对心衰基础治疗药物给药是有一定次序要求的，通常建议先用ACEI/ARB+BB，滴定到目标剂量或最大耐受量再考虑加用或换用MRA、ARNI、SGLT2i。但是这样的建议，是否合理呢？CARDIOVASCULAR METABOLIC MEDICINE 2021 近日，McMurray教授和Packer教授联名在circulation杂志发表评述性文章[4]，对这个问题发表了他们的观点。文章认为按目前推荐的给药流程，可能需要6个月才能完成全部推荐药物的启动，这很不合理。文章分析这种“你方唱罢，我才能登场”的建议是基于以下的观念：（1）认为越成熟的药物越有效而且越容易耐受；事实上并非如此，洋地黄很古老，但已经不再是标准推荐药物。（2）认为药物只有滴定到目标剂量才有效；其实已有证据证明低剂量也能降低心衰的发病率和死亡率。（3）认为新药在临床试验中所显示的效果，都是建立在以往证实了的药物治疗基础上获得的，因此到了临床实践时，也应该先保证以往基础治疗再给新药；但实际上，临床试验中，大多数患者并没有达到目标剂量，即使在最近完成的试验中，也有相当一部分患者没有接受MRA或ARNI。文章针锋相对地提出了制定心衰基础治疗给药流程的5个原则： 起始低剂量的药物能有效降低发病率和死亡率； 加用新药的获益大于滴定原有药物； 合理的给药顺序能够提高安全性和耐受性； 基础治疗药物的获益往往见于给药30天内，因此四大类药物应该在4周内完成联合给药。
根据这5项原则，文章提出了新的给药流程（见图3），建议在心衰患者使用利尿剂已达到体液平衡（无啰音、无腹水，外周水肿基本消退）时启动该流程，应尽快完成基础治疗药物的联合。 
第1步：同时启用β阻滞剂和SGLT2i。β阻滞剂可以说是HFrEF治疗中最有效的药物，尤其在减少猝死方面。SGLT2i可显著降低心衰住院风险，可能与早期的利尿有关，这种益处有可能降低启动β阻滞剂时带来的短期内心衰恶化风险。 第2步：在第1步后的1~2周内加用沙库巴曲缬沙坦。如果SBP<100 mmHg，加药前应先评估在低血压情况下药物的耐受性，可先给予ARB类药物，再换用ARNI。低血压的情况，通常可以通过反复调整ARNI和利尿剂的剂量来解决。 第3步：如果血钾正常，肾功能未严重受损，则在第2步后1~2周内添加MRA。在使用ARNI和SGLT2i的情况下，由于肾功能改善和血钾平衡，可能使MRA的启动更安全。如果患者血压低，使得第2步难以实现，则可以直接加MRA。 CARDIOVASCULAR METABOLIC MEDICINE 2021 我们可以发现按照新的流程给药，4周内就能完成联合给药。比较新旧流程，我们可以感受到SGLT2i和ARNI在心衰治疗中地位的强势上升，这主要源于这两类新药在临床试验中强有力的获益证据。事实上，在发表这份评述之前，这两位教授曾参与Scott D Solomon教授主持并于2020年发表于Lancet的一项研究[5]，该研究汇总了三大临床试验EMPHASIS-HF、PARADIGM-HF、DAPA-HF的患者资料进行再分析，发现ARNI、BB、MRA和SGLT2i的联合治疗方案获益明显优于ACEI/ARB+BB的传统“黄金搭档”方案，主要终点CV死亡或心衰再住院减少了62%（HR 0.38，95%CI 0.30-0.47），CV死亡下降了一半。这个研究的结果证实对于有症状的（C期和D期）HFrEF患者，早期联合应用ARNI、BB、MRA和SGLT2i“四大金刚”，获益巨大。这一结果也提示四大药物启动的流程不宜拖沓，否则将失去早期联合带来的巨大获益。2021年更新的“ACC专家共识决策路径：优化心力衰竭的治疗”[6]中，也对基础治疗药物的启动、滴定、加用顺序进行了详细的讨论。共识认为MRA已经并足量使用，不应该作为ARNI启动的必要条件；虽然由ACEI/ARB换用ARNI可能更容易达到ARNI的目标剂量，但早期直接启动ARNI耐受性良好，且可能带来更多临床获益，因此推荐直接启动ARNI；启动SGLT2i没有必要等到其他合用药物滴定到目标剂量或最大耐受量。（见图4）
CARDIOVASCULAR METABOLIC MEDICINE 2021 总之，心衰治疗“四大金刚”，ARNI、BB、SGLT2i和MRA，早期联合治疗获益大。笔者认为应根据药物特点和患者个体情况制定启动药物的先后次序，不必给所有患者整齐划一的次序，尽早联合才是关键。当然本文强调尽早联合，并没有否定滴定剂量的重要性，在尽早联合治疗的基础上，将各个药物逐渐滴定至目标剂量仍然十分重要。心衰基础治疗给药流程的讨论，实质上反应了SGLT2i和ARNI这两类新药在心衰治疗中地位的强势上升，越早应用获益越大。  高秀芳主攻方向：心血管代谢医学、糖代谢与心力衰竭、房颤综合管理。中国生物医学工程学会心律分会（中国心律学会）青年委员，中国医师协会高血压专业委员会高血压相关代谢组工作委员会委员，中国老年医学学会高血压分会委员，中国高血压联盟第六届理事会理事，中国房颤中心联盟委员，中国心衰中心联盟委员；上海市医学会心血管病分会青年委员，上海市医学会心血管病分会心血管病与代谢学组副组长，上海生物医学工程学会心律专业委员会（上海心律学会）委员兼秘书，上海卒中学会理事。[1]Ponikowski, P., et al., 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC)Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur Heart J, 2016. 37(27): p. 2129-2200.[2]中华医学会心血管病学分会心力衰竭学组, 中国医师协会心力衰竭专业委员会, and 中华心血管病杂志编辑委员会, 中国心力衰竭诊断和治疗指南2018. 中华心血管病杂志, 2018. 46(10): p. 760-789.[3]中华医学会, et al., 慢性心力衰竭基层诊疗指南(2019年). 中华全科医师杂志, 2019. 18(10): p. 936-947.[4]McMurray, J.J.V. and M. Packer, How Should We Sequence the Treatments for Heart Failure and a Reduced Ejection Fraction?: A Redefinition of Evidence-Based Medicine. Circulation, 2021. 143(9): p. 875-877.[5]Vaduganathan, M., et al., Estimating lifetime benefits of comprehensive disease-modifying pharmacological therapies in patients with heart failure with reduced ejection fraction: a comparative analysis of three randomised controlled trials. Lancet, 2020. 396(10244): p. 121-128.[6]Writing, C., et al., 2021 Update to the 2017 ACC Expert Consensus Decision Pathway for Optimization of Heart Failure Treatment: Answers to 10 Pivotal Issues About Heart Failure With Reduced Ejection Fraction: A Report of the American College of Cardiology Solution Set Oversight Committee. J Am Coll Cardiol, 2021. 77(6): p. 772-810.本文采用缩写列表如下 
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