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阿奇霉素真的需要「吃三停四」吗?

 自娱自乐34s9yz 2021-03-10

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网上经常有同行讨论阿奇霉素的「吃三停四」,这个观点在部分基层医院,甚至在民间广泛流传。

「吃三停四」可以理解为阿奇霉素 500 mg qd*3 天,然后停 4 天,必要时再启动第二个循环,此所谓「吃三停四」。
向来如此,便对么?(狂人日记,鲁迅)

不合理,应该摒弃「吃三停四」这个「口诀」!

注:本文主要讨论成人社区获得性肺炎(CAP)、肺炎支原体肺炎(MPP)的抗菌治疗。)

药品说明书



阿奇霉素片剂对其他感染(非性传播疾病):

1. 500 mg PO qd*3 天(总剂量  1500 mg);

2.  首日 500 mg ,第 2-5 天 250 mg PO qd(总剂量 1500 mg)。(笔者点评:说明书上有「吃三」却没说「停四」)

阿奇霉素针剂治疗特定病原体引起的社区获得性肺炎

  • 推荐剂量为每日 500 mg IV qd,至少 2 天;

  • 静脉给药后需继以口服序贯治疗,500 mg PO qd,总疗程 7-10 日。(笔者点评:不尽合理)

  • 由静脉给药改为口服的时间应由医生根据临床疗效来判断。

「吃三停四」的理论基础



阿奇霉素属于大环内酯类抗生素,骨骼清奇、天赋异禀,药代动力学(pharmacokinetic,PK)非常独特,口服生物利用度 37%,入血后血药浓度快速下降,主要原因是药物迅速进入组织细胞。血清半衰期虽然不长,在组织细胞内的浓度却非常高,而且排泄非常慢。

Olsen KM 等招募了 25 位健康志愿者,阿奇霉素首日 500 mg PO,第 2-5 天 250 mg qd,首剂使用后分别在第 4、28、76、124、172、244、340 与 508 小时后行气管镜肺泡灌洗与采血。检测了肺泡上皮衬液、肺泡巨噬细胞、外周血单核细胞与血清的阿奇霉素药物浓度。

发现肺泡巨噬细胞内药物浓度峰值为 464±65 μg/ml,而在首剂治疗后第 21 天后仍达到 80 μg/ml,在外周血单核细胞的药物浓度峰值为 120±65 μg/ml,第 14 天仍 >20 μg/ml;在肺泡上皮衬液的峰值为 3.12±0.19 μg/ml,第 7 天仍可检测出来,是同一时间血浆浓度的 20 倍。

尽管机制不明,但阿奇霉素在肺组织内持续性渗透并在巨噬细胞内大量蓄积,而阿奇霉素对肺炎链球菌、肺炎支原体及流感嗜血杆菌的 MIC90 敏感折点分别为 ≤ 0.5 μg/ml、≤ 0.5 μg/ml 和 ≤ 4 μg/ml。

以上证据支持阿奇霉素 5 天 1.5 g 方案用于治疗肺部感染是有效的,无论针对胞外菌还是胞内菌。2

阿奇霉素在肺组织内高浓度主要有两大功能:一是抑制细菌生长,特别是对于胞内菌;二是作为储存库,巨噬细胞内蓄积的大量阿奇霉素可携带到感染部位而发挥作用。因此有学者认为 3 天或 5 天的总量 1.5 g 的两种方案是等效力的,都可提供 10 天的效用。3

群体药代动力学 ( population pharmacokinetics,PPK) 随着药代动力学及计算机技术的迅速发展已广泛地用于临床,成为优化个体化给药方案、治疗药物监测以及新药临床评价中一个非常有用的方法。

有研究发现阿奇霉素在肺泡巨噬细胞、外周血单核细胞与多形核白细胞的浓度主要与总剂量有关而不是天数,所以与无论 500 mg qd*3 天还是 500 mg 首日继而 250 mg qd*4 天这两种方案是等效的。

这么说「吃三停四」是合理的啰?不然!

「吃三停四」的不合理之处



「吃三停四」涉及 CAP 抗菌治疗的疗程,有两层意思:吃三与停四。

一、「吃三」:主要涉及 CAP 的抗感染疗程,意思是说阿奇霉素治疗 CAP 三天后要停药,而 CAP 停药依据并不是完全按照药学理论、体外试验或健康志愿者的临床试验走的,更不是按照「绕口令」、「江湖诀」办的,要有循证医学依据,要结合临床,要讲科学。

《中国成人社区获得性肺炎诊断与治疗指南 2016 版》4

o  轻、中度 CAP 疗程通常 5~7 天,重症及伴有肺外并发症者可适当延长。非典型病原体治疗反应较差者疗程延长至 10~14 天。金葡菌、铜绿假单胞菌、克雷伯菌属及厌菌等容易导致肺组织坏死,病程可延长至 14~21 天(I B)

o  推荐 5 天抗生素疗程,除非微生物结果提示需要更长疗程,或者临床不稳定(表现为近 48 小时内发热或以下某一临床体征不稳定:血压、心率、呼吸频率与氧饱和度)。

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英国《NICE 社区获得性肺炎抗生素处方》2019 版 5

 推荐 5 天抗生素疗程,除非微生物结果提示需要更长疗程,或者临床不稳定(表现为近 48 小时内发热或以下某一临床体征不稳定:血压、心率、呼吸频率与氧饱和度)。

2019 年美国《IDSA/ATS 成人社区获得性肺炎诊治指南》6

o  抗菌疗程应个体化考量,不应少于 5 天,直到临床稳定(心率、呼吸频率、血压、氧饱和度与体温恢复正常,可以进食、神志恢复正常)(强推荐,中等质量证据)。

目前大部分主流指南并没有推荐阿奇霉素的 3 天疗法。而且指南要求 48-72 小时无发热后可考虑停药,治疗 3 天内要有 48-72 小时不发热,相信有很大比例的 CAP 达不到这个标准,总不至于死板的按照说明书 3 天后强制停药吧?

所以明智的变通的办法就是选择 5 日方案:阿奇霉素选择用 500 mg 首日,后续 250 mg qd*4 天,总量 1.5 g,观察时间更长,这样应该更合理。

二、「停四」可以理解为:停用阿奇霉素后观察 4 天,如发热、咳嗽、咳痰胸闷等仍无明显好好软,或好转不满意,可以再来一轮阿奇霉素 3 天。但这实无必要,如果病情不稳定,比如仍有发热,那么只能归结为初始治疗失败了,可能是遇上了耐大环内酯的肺炎支原体肺炎或者其它原因,初始用药方案不合理!这时侯应该考虑重新评估 CAP 的诊断,进行鉴别诊断,推测最可能的病原体,进一步完善病原学检测,考虑调整用药,而不是干等 4 天想着再来一轮阿奇霉素。

中国 CAP 指南要求使用「六步法」诊治思路,第 5 步:动态评估 CAP 经验性抗感染效果,初始治疗失败时查找原因,并及时调整治疗方案。要求初始经验性抗菌治疗 3 天后进行 72 小时评估。

CAP 初始治疗失败的原因很多,主要考虑以下问题:

(1)诊断问题,系非感染性疾病,如心衰肺水肿、肺动脉栓塞、肺癌等;

(2)抗生素未能覆盖,如结核菌、耶氏肺孢子菌等;

(3)耐药菌,如 MRSA 用的是甲氧西林;

(4)机械性的原因,如肿瘤引起的肺不张或肺隔离症;

(5)转移性脓肿没有引流,如脓胸、脑脓肿、心内膜炎、脾脓肿、骨髓炎;

(6)药物热等等。

这里需要特别强调的是,我国肺炎链链球菌对阿奇霉素的耐药率较高,有报道耐药率高达 88.1%~91.3%,7,8 肺炎支原体对阿奇霉素的耐药率也高达 54.9%~60.4%,9,10 鉴于以上情况,2016 年中国 CAP 指南已有更新:成人肺炎支原体肺炎的首选药物是多西环素、米诺环素、左氧氟沙星与莫西沙星,阿奇霉素已经退居次选。4

疑似或确诊肺炎支原体肺炎(MPP)的,首选四环素类或氟喹诺酮类,次选大环内酯类(包括阿奇霉素),阿奇霉素已经属于二线治疗。如果 CAP 初始经验性抗菌方案或 MPP 针对性抗菌方案选择合理了,也就不存在阿奇霉素「吃三」的纠结了,更不存在「停四」后再来一轮「吃三」的补刀神操作了。

总之 CAP 治疗选择合适的抗菌药物是关键,治疗 MPP 阿奇霉素不应作为首选,一线推荐用药已经「变天」,观念应该与时俱进,至于阿奇霉素吃三停四更是不合理的,停药指征不是这个四个字所能概括的。

「吃三停四」是死概念(dead concept),忘了它吧!

PS:阿奇霉素因耐药率高,在我国成人 CAP 治疗中开始走下「神坛」,但是前面说过阿奇霉素骨骼清奇、天赋异禀,还有抗生素以外的作用:独特的免疫调节作用,小剂量阿奇霉素长期维持性治疗可用于预防或减少多种呼吸系统慢性疾病的急性加重,如哮喘、COPD、支气管扩张、囊性纤维化等,很多相关指南,如 GINA 202011、GOLD 202112、ERS 支扩管理指南 13等,对选择性的患者还是有部分推荐的,阿奇霉素又有了广阔的应用空间,所以说阿奇霉素又走上了新的神坛。

最后结论



阿奇霉素吃三停四不合理!

(以上纯属个人观点,并不代表建议或禁用某药,指南教材书本说明书并不能完全替代临床医生的人脑判断,应根据病情综合评估个体化合理用药。)

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投稿及转载:lijing1@dxy.cn
图文:肺克不克肺
文转载自呼吸时间

参考文献:

1. Lode H. The pharmacokinetics of azithromycin and their clinical significance. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 1991 Oct;10(10):807-12. doi: 10.1007/BF01975832. PMID: 1662623.

2. Olsen KM, San Pedro G, Gann LP, Gubbins PO, Halinski DM, Campbell GD Jr. Intrapulmonary pharmacokinetics of azithromycin in healthy volunteers given five oral doses. Antimicrob Agents Chemother. 1996 Nov;40(11):2582-5. doi: 10.1128/AAC.40.11.2582. PMID: 8913469; PMCID: PMC163580.

3. Foulds G, Johnson RB. Selection of dose regimens of azithromycin . J Antimicrob Chemother. 1993 Jun;31 Suppl E:39-50. doi: 10.1093/jac/31.suppl_e.39. PMID: 8396095.

4. 中华医学会呼吸病学分会. 中国成人社区获得性肺炎诊断与治疗指南 (2016 版) [J]. 中华结核和呼吸杂志, 2016.39(4):1-27.

5.Pneumonia (community-acquired): antimicrobial prescribing. NICE guideline [NG138]. /guidance/ng138.

6. Metlay JP, Waterer GW, Long AC, Anzueto A, Brozek J, Crothers K, Cooley LA, Dean NC, Fine MJ, Flanders SA, Griffin MR, Metersky ML, Musher DM, Restrepo MI, Whitney CG. Diagnosis and Treatment of Adults with Community-acquired Pneumonia. An Official Clinical Practice Guideline of the American Thoracic Society and Infectious Diseases Society of America. Am J Respir Crit Care Med. 2019 Oct 1;200(7):e45-e67. doi: 10.1164/rccm.201908-1581ST. PMID: 31573350; PMCID: PMC6812437.

7. 王辉,刘亚丽,陈民钧,等. 2009-2010 年中国六城市成人社区获得性呼吸道感染病原菌耐药性监测.  中华结核和呼吸杂志,2012,35(2):113-119.

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10. Cao B, Zhao CJ, Yin YD, Zhao F, Song SF, Bai L, Zhang JZ, Liu YM, Zhang YY, Wang H, Wang C. High prevalence of macrolide resistance in Mycoplasma pneumoniae isolates from adult and adolescent patients with respiratory tract infection in China. Clin Infect Dis. 2010 Jul 15;51(2):189-94. doi: 10.1086/653535. PMID: 20540621.

11. Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention, 2020. .

12. Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Lung Disease 2021 Report. /2021-gold-reports/

13. Polverino E, Goeminne PC, McDonnell MJ, Aliberti S, Marshall SE, Loebinger MR, Murris M, Cantón R, Torres A, Dimakou K, De Soyza A, Hill AT, Haworth CS, Vendrell M, Ringshausen FC, Subotic D, Wilson R, Vilaró J, Stallberg B, Welte T, Rohde G, Blasi F, Elborn S, Almagro M, Timothy A, Ruddy T, Tonia T, Rigau D, Chalmers JD. European Respiratory Society guidelines for the management of adult bronchiectasis. Eur Respir J. 2017 Sep 9;50(3):1700629. doi: 10.1183/13993003.00629-2017. PMID: 28889110.

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