 其实，当再回想这一年来发布的生产监管法规体系，你就会恍然大悟：生产场地变更不再是一个注册变更事项，而是一个生产监管变更事项。相对应的，省局的审查部门也不仅是注册部门，而是注册部门+生产监管部门（各省局机构设置名称不同）。咱们现在再来梳理一下生产场地变更的法规体系：  一、《药品生产监督管理办法》 第十六条 变更药品生产许可证许可事项的，向原发证机关提出药品生产许可证变更申请。未经批准，不得擅自变更许可事项。 原发证机关应当自收到企业变更申请之日起十五日内作出是否准予变更的决定。不予变更的，应当书面说明理由，并告知申请人享有依法申请行政复议或者提起行政诉讼的权利。 变更生产地址或者生产范围，药品生产企业应当按照本办法第六条的规定及相关变更技术要求，提交涉及变更内容的有关材料，并报经所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门审查决定。 原址或者异地新建、改建、扩建车间或者生产线的，应当符合相关规定和技术要求，提交涉及变更内容的有关材料，并报经所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门进行药品生产质量管理规范符合性检查，检查结果应当通知企业。检查结果符合规定，产品符合放行要求的可以上市销售。有关变更情况，应当在药品生产许可证副本中载明。 上述变更事项涉及药品注册证书及其附件载明内容的，由省、自治区、直辖市药品监督管理部门批准后，报国家药品监督管理局药品审评中心更新药品注册证书及其附件相关内容。 第十八条 药品生产许可证变更后，原发证机关应当在药品生产许可证副本上记录变更的内容和时间，并按照变更后的内容重新核发药品生产许可证正本，收回原药品生产许可证正本，变更后的药品生产许可证终止期限不变。 二、《药品上市后变更管理办法（试行）》 第十三条 变更药品生产场地的，药品的处方、生产工艺、质量标准等应当与原药品一致，持有人应当确保能够持续稳定生产出与原药品质量和疗效一致的产品。 药品的处方、生产工艺、质量标准等发生变更的，持有人应当进行充分研究、评估和必要的验证，并按规定经批准、备案后实施或报告。 第十四条 境内持有人或药品生产企业内部变更生产场地、境内持有人变更生产企业（包括变更受托生产企业、增加受托生产企业、持有人自行生产变更为委托生产、委托生产变更为自行生产）的，持有人（药品生产企业）应当按照《药品生产监督管理办法》及相关变更技术指导原则要求进行研究、评估和必要的验证，向所在地省级药品监管部门提出变更《药品生产许可证》申请并提交相关资料。 省级药品监管部门按照《药品生产监督管理办法》《药品注册管理办法》及相关变更技术指导原则要求开展现场检查和技术审评，符合要求的，对其《药品生产许可证》相关信息予以变更。完成《药品生产许可证》变更后，省级药品监管部门凭变更后的《药品生产许可证》在药品注册备案变更系统中对持有人药品注册批准证明文件及其附件载明的生产场地或生产企业的变更信息进行更新，生物制品变更中涉及需要向药审中心提出补充申请事项的，持有人按照本办法提出补充申请。 第十六条 生物制品变更药品生产场地的，持有人应当在《药品生产许可证》变更获得批准后，按照相关规范性文件和变更技术指导原则要求进行研究验证，属于重大变更的，报药审中心批准后实施。 三、《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》 总体上，新旧场地处方、生产工艺、批量等应保持一致，包括原/辅料、溶剂、包装材料和容器、生产的质量过程控制等。如变更场地的同时，其处方、生产工艺、批量等发生变更，则需按照本指导原则相关章节要求进行关联变更研究。生产场地变更需要按照《药品生产监督管理办法》及《药品上市后变更管理办法（试行）》相关规定执行。 读完法规，咱们先来分析一下国产药品的生产场地变更的流程： 也就是说单纯的生产场地变更，已经没有CDE啥事了，省局在换发新《生产许可证》、并且更新系统中的批准信息后，企业就可以执行变更。然而执行过程中还有一些需要药监部门进一步明确的事项。其中最根本的一条，就是变更《生产许可证》的申请没有任何名分，它既不是补充申请、也不是备案，但却受《上市后变更管理办法》监管，因此它的法规适用性就存在很多问题。当前法规框架下发布的申报资料要求、受理审查指南、审评和检查时限，似乎都不适用于变更生产场地。所以此类变更亟需发布配套的工作程序。另外，在场地变更合并其他注册变更时，注册变更是否要等待场地变更批准后再申报，还是可以与场地变更同步申报，也有待明确。 相比于国产药品的全新监管路径，进口药品可就没有这么好命了。“爹不亲娘不爱”的进口药品，生产场地变更到底如何申报，法规现在还在处于“转圈圈”的矛盾境地： 《药品生产监督管理办法》第四十八条 药品上市许可持有人的生产场地在境外的，应当按照《药品管理法》与本办法规定组织生产，配合境外检查工作。 《药品上市后变更管理办法（试行）》第十五条 境外持有人变更药品生产场地且变更后生产场地仍在境外的，应按照相关技术指导原则进行研究、评估和必要的验证，向药审中心提出补充申请或备案。 《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》 生产场地变更需要按照《药品生产监督管理办法》及《药品上市后变更管理办法（试行）》相关规定执行。 生产监督管理办法要求境外生产药品也按照办法组织生产，但境外持有人是否需要办理生产许可证？没有生产许可证，又何来后续的生产变更？如果说2020年初，监管机构还没有全面考虑好境外生产药品的生产环节该如何监督管理，那么再看2021年的上市后变更管理办法和指导原则，则是互相引用，让人摸不到头脑：办法要求按照指导原则进行研究，提出补充申请或者备案；然而指导原则并没有对生产场地变更开展分级管理。 按照目前出台的法规思路来看，境外生产药品不会有生产许可证，也没有省局生产监管部门这条监管线。因此进口药品变更生产场地只有一条路，那就是注册变更。但是法规所提及的“向药审中心提出补充申请或备案”，申请人应该如何评估级别，CDE又会如何评估，仍然有待讨论。但是从指导原则中，我们也能看到CDE确实将生产场地变更划分两级，但是这种划分对于进口产品来说，是否意味着申报级别的不同，目前也不得而知。 最后，指南并没有明确仅变更生产企业名称或者地址描述，不变更实际生产地址的情况。这种情况在常常出现在企业并购或拆分、以及转让上市许可时。对于仅涉及文字描述变更/所有权变更的情况，是否可以按照备案来申报，也有待实际案例来确认。 |
|
|
