自身免疫性疾病：胞内自身抗原抗体 VS 胞外自身抗原抗体

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自身免疫性疾病的重要特征是产生针对自身蛋白（自身抗原）的自身抗体（Autoantibodies）。血液或者脑脊液中的自身抗体也是诊断自身免疫性疾病的重要依据。在人体产生的两万多种蛋白中，人们现在发现其中约100种蛋白质在70种自身免疫性疾病中作为自身抗原，包括胞内蛋白和胞外蛋白。

胞内自身抗原通常无法被自身抗体结合，是代表异常免疫细胞活动的自身免疫性生物标志物。相反，胞外自身抗体很容易接触到其靶点，通过改变胞外自身抗原的蛋白质功能或丰度和/或通过招募补体介导的细胞杀伤，来直接导致疾病。

胞内自身抗原

作为细胞内靶点的自身抗原包括结构蛋白、酶、RNA结合蛋白和RNA聚合酶等。死亡细胞、凋亡细胞的无效清除、炎症反应过程中的蛋白质修饰、分子模拟等机制，让细胞内的蛋白质可以被B细胞识别，成为自身抗原。

针对细胞内蛋白的自身抗体是许多风湿病中的重要生物标志物，包括干燥综合征、系统性红斑狼疮、系统性硬化症和肌炎等。

干燥综合征是一种由口腔和眼干症为主的自身免疫性疾病，主要的自身抗体是针对SSA和SSB的。SSA由两种不同的自抗原蛋白组成，Ro52（TRIM21）和Ro60。SSB包含单个蛋白La。它们广泛表达，不仅仅局限于唾液腺。Ro60和La都是细胞内RNA结合蛋白，Ro52是细胞内重要的免疫球蛋白受体，介导泛素化依赖的破坏和内化免疫球蛋白-病原体复合体。Ro52、免疫球蛋白和病毒的整个蛋白复合体可能被识别为“外来”。

系统性红斑狼疮的特征是免疫激活和广泛的组织破坏，针对细胞内蛋白和DNA的自身抗体产生率很高。除了对Ro52、Ro60和La蛋白的自身抗体外，包括RNP-A（SNRPA1）、U1-70K（SNRNP70）和Sm-D3（SNR-PD3）在内的RNA结合蛋白也是重要的诊断自身抗原。自身抗体和自身抗原形成免疫复合物激活补体是主要的致病方式。但是RNA结合蛋白为何成为自身抗原，准确机制尚不清楚。

针对某些细胞内自身抗原的自身抗体与特定的狼疮症状相关。例如，RNP-A自身抗体的存在与有Raynaud's皮肤症状的患者有关。

肌炎（Myositis）代表了多种疾病亚类，包括自身免疫性介导的肌肉炎症和随后的肌肉组织破坏，已知的作为自身抗体靶点的肌炎自身抗原都是细胞内蛋白。根据自身抗体反应，可以将疾病分为四种亚型：抗合成酶综合征（Jo1，PL7，TARS，ARS等tRNA合成酶）、特发性皮肌炎 [Mi2 histone acetylase，MDA-5（IFIH1）]、包涵体肌炎或免疫介导的坏死性肌病（HMGCR）。

系统性硬化（硬皮病）的自身免疫性表现为血管功能障碍、炎症和皮肤和内脏器官纤维结构变化。自身抗原包括Ro52、Ro60、各种细胞内蛋白、拓扑异构酶1、质粒蛋白（CENPA和CENPB）、PM/SCL（EXOSC9和EXOSC107）和RNA聚合酶3复合物（POLR3A和POLR3K）。系统性硬化症的自身抗体诊断需要多分子的组合。

I型糖尿病（T1D）是一种自身免疫性疾病，常见于儿童对胰腺中T细胞介导的胰岛素产生细胞的免疫破坏。针对一种细胞外蛋白和几种细胞内蛋白的自身抗体常在T1D患者中检出，并且是该疾病的重要生物标志物。

血清胰岛素（胞外自身抗原）自身抗体，但抗胰岛素自身抗体不会致病，因为它们不会导致产生胰岛素的细胞的破坏。

细胞内自身抗原IA-2（PTRN）是一种受体型酪氨酸蛋白磷酸酶，局限于密集的核心囊泡膜，在大脑和胰腺中高度表达。

另外两个细胞内蛋白，谷氨酸脱羧酶/GAD65（GAD2）和Znt8（SLC30A8），也是T1D中自身抗体的靶点。GAD65是一种负责合成神经递质-氨基丁酸（GABA）的酶。针对GAD65的自身抗体对T1D没有特异性，可以在几种中枢神经系统自身免疫性疾病中发现，包括僵硬者综合征和自身免疫治疗性脑炎。Znt8是一种在胰腺细胞的胰岛素分泌颗粒上发现的大量表达的锌转运蛋白。

胞外自身抗原

针对细胞外蛋白的自身抗体可以直接引起各种自身免疫性疾病。这种直接致病性是由自身抗体与细胞外蛋白结合从而破坏关键蛋白质或途径的正常功能，和/或通过触发抗体依赖性补体杀伤。

自身抗体致病性，需要满足几种标准：

（1）特异性自身抗体与疾病的相关临床表现强烈相关，且在健康个体或其他疾病中缺失；

（2）自身抗原特异性定位于病变组织；

（3）自身抗体水平与疾病活性相关。

验证自身抗体的致原性通常涉及动物模型，即其中的患者自身抗体被动转移或抗原诱导免疫可以诱导疾病的临床特征。

重症肌无力（Myasthenia gravis）是一种肌肉的自身免疫性疾病，具有致病性自身抗体，会干扰神经肌肉连接处的胆碱能受体和其他蛋白质。大约85%的重症肌无力患者的主要自身抗体靶点是烟碱乙酰胆碱受体/nAChR（CHRNA1）的a1亚基的细胞外n端区域，它在骨骼肌中高度丰富。肌肉相关细胞表面酪氨酸激酶（MUSK）和低密度脂蛋白受体相关蛋白（LRP4）的自身抗体不太常见，分别见于1%~10%和1%~3%的病例。

中枢神经系统的自身免疫性疾病涉及到在神经元或神经胶质细胞中发现的细胞外蛋白的自身抗体。例如，针对水通道蛋白-4（AQP4）通道的自身抗体，导致视神经质炎（NMO/Devic’s病）。

针对髓磷脂少突胶质细胞糖蛋白（MOG）的自身抗体也会在NMO中导致自身免疫性脱髓鞘疾病。针对神经元表面NMDAR（如GRIN1）亚基的自身抗体会导致脑炎和其他神经问题。

肾脏的几种自身免疫性疾病是由对细胞外蛋白的自身抗体驱动的。抗肾小球基底膜病（Goodpasture’s），称为抗GBM疾病，由IV胶原蛋白（COL4A3）引起，在肺和肾中表达丰富。抗胶原蛋白的自身抗体引起补体激活和白细胞浸润，损害肾小球毛细血管内的基底膜。

另一种自身免疫性疾病，膜性肾病，在足细胞足突邻近的肾小球基底膜肾上皮层表现出局灶性自身抗体（针对磷脂酶A2受体/PLA2R和血栓1型结构域7A/THSD7A）沉积。

对细胞外靶蛋白的自身抗体通常被认为会导致相应的功能丧失。然而，在Graves’甲状腺炎中，在卵泡甲状腺细胞上发现的自身抗体与甲状腺激素刺激受体（THSR）结合，具有一种激动剂样的活性，过度激活下游信号，并导致高水平的循环甲状腺激素。临床症状包括甲状腺功能亢进、眼病和晶皮病。

针对循环激素、生长因子和细胞因子的自身抗体会导致多种自身免疫性介导的疾病。细胞因子尤其重要，因为它们在免疫细胞的成熟和协调对病原体的反应中发挥关键作用。一些获得性自身免疫性免疫缺陷是由抗细胞因子自身抗体引起的，如GM-CSF自身抗体引起的肺泡蛋白病，自身抗体阻断其信号传导，从而阻止肺内巨噬细胞的下游通路和成熟，从而导致下呼吸道的表面活性剂和其他脂蛋白过度积累。再如出现抗IFN-γ自身抗体的患者，可出现严重的分支杆菌感染。

治疗考量的差异

喵评：

胞内抗原的自身抗体，多用作诊断标志物。

胞外抗原的自身抗体，是导致疾病的关键。

主要参考文献

1. Burbelo PD, Iadarola MJ, Keller JM and Warner BM (2021) Autoantibodies Targeting Intracellular and Extracellular Proteins in Autoimmunity. Front. Immunol. 12:548469. doi: 10.3389/fimmu.2021.548469

2. Gilhus NE. Myasthenia Gravis. N Engl J Med (2016) 375(26):2570–81. doi: 10.1056/NEJMra1602678

3. Dalmau J, Graus F. Antibody-Mediated Encephalitis. N Engl J Med (2018) 378 (9):840–51. doi: 10.1056/NEJMra1708712

4. Naylor RW, Morais M, Lennon R. Complexities of the glomerular basement membrane. Nat Rev Nephrol (2020). doi: 10.1038/s41581-020-0329-y

作者：挑食的喵   来源：闲谈 Immunology